侵袭性肺真菌病诊治指南解析课稿

公布时间：-03侵袭性肺真菌病诊治指南解析朱光发

〔核心词〕侵袭性真菌病；诊治；新进展侵袭性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)，曾经称为深部真菌感染或侵袭性真菌感染(invasivefungalinfection，IFI)，是指穿透普通无菌状态的人体浅表组织，侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，其发生取决于外界致病因素和人体免疫力的互相作用[1]。近年来，由于造血干细胞移植、实体器官移植的广泛开展，高强度免疫克制剂和大剂量化疗药品的应用，以及多个导管的体内介入、留置等，临床上IFD的发病率明显上升。侵袭性肺真菌病(invasivepulmonaryfungaldisease，IPFD)是IFD临床常见类型，已日益成为免疫克制患者及其它危重病患者的重要死亡因素之一。本文就IPFD的定义、流行病学、诊疗与治疗等方面的最新研究进展进行总结叙述，以期对临床有所裨益。1.侵袭性肺真菌病定义IPFD是指真菌引发的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引发气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引发坏死性肺炎，甚至血行播散至其它部位。但需注意的是，IPFD不涉及真菌寄生和过敏所引发的肺部变化。真菌寄生是指临床上患有慢性肺部疾病的免疫功效正常者，痰液真菌培养阳性，大多为真菌在呼吸道寄生，或称为定植；后者是指真菌作为过敏原引发支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病。IPFD分为原发性和继发性两种类型[2]，前者指免疫功效正常、有或无临床症状的肺部真菌感染；后者指伴有宿主因素和(或)免疫功效受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。2.侵袭性肺真菌病流行病学绝大多数IFD患者有免疫功效异常，在典型高危人群如白血病、艾滋病、骨髓干细胞及实体器官移植等患者中，IFD的发病率高达20%～40%。尚有一部分内外科危重病患者，属于非典型人群，由于严重的基础疾病、心血管疾病等手术指征和范畴的扩大、多个导管的体内介入与留置，以及广谱抗生素和糖皮质激素广泛应用等，造成患者免疫屏障受损与功效障碍引发IFD。IFD中肺部真菌感染居全部内脏真菌感染的首位(60%)，占院内获得性肺部感染的10%～15%。多数IPFD患者由于有严重基础疾病，加上诊疗与治疗不及时，因而预后差，其中念珠菌病的病死率靠近40%，而曲霉病的病死率可高达80%以上[3-4]。现在认为，引发IPFD常见的真菌重要是念珠菌、曲霉、隐球菌及接合菌(重要是毛霉)和肺孢子菌等。但哪一种真菌占致病的重要地位始终存在争议。美国对1988～1997年确诊的140例肺部真菌感染的患者进行分析，最常见的病原菌依次为曲霉(57%)、隐球菌(21%)和念珠菌(14%)。1986～1998年，我国报道127例肺部真菌感染患者的病原菌依次为念珠菌(79.5%)、曲霉(11.8%)、毛霉(3.9%)、青霉(3.9%)和隐球菌(0.78%)。近年来，多数学者认为IPFD以侵袭性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosis，IPA)最多见，而肺念珠菌病特别是念珠菌肺炎和肺脓肿少见，其根据是国内外尸检成果极少发现真正意义的念珠菌肺炎，特别是美国美国感染病学会(IDSA)，有关念珠菌病的临床实践指南中描述念珠菌肺炎和肺脓肿罕见(veryuncommon)后[5]，许多专家开始对此持赞同态度。但纵观国内外文献，大多数的病原菌统计来自血液恶性肿瘤和造血干细胞移植的患者，由于这些患者存在粒细胞缺少，曲霉感染率高。但普通内科、呼吸科或ICU的患者，由于普通不存在粒细胞缺少，其肺真菌病的种类始终缺少可靠的流行病学资料。近来，由刘又宁等牵头进行的我国第一项大规模的多中心研究成果显示[6]，根据现在国内外公认的侵袭性真菌感染确实诊和临床诊疗原则，在非血液恶性疾病患者中最后拟定的位于前7位的肺真菌病依次为肺曲霉病180例(37.9%)，肺念珠菌病162例(34.2%)，肺隐球菌病74例(15.6%)，肺孢子菌病23例(4.8%)，肺毛霉病10例(2.1%)，肺马内菲青霉病4例，组织胞浆菌病2例。可见肺念珠菌病并不少见，仅次于肺曲霉病，且与肺曲霉病的比例非常靠近。应当注意的是肺念珠菌病的病原菌中，白念珠菌在下降，而非光滑和克柔等非白念珠菌在上升。3.侵袭性肺真菌病临床体现和影像学特性IPFD常继发于严重的基础疾病，其病理变化可有过敏、化脓性炎症反映或慢性肉芽肿形成。IPFD的临床症状和体征多与支气管炎、肺炎、肺结核、甚至肺部肿瘤相似缺少特异性。X线体现多个多样，无特性性，可为支气管肺炎、大叶性肺炎、单发或多发结节，乃至肿块状阴影和空洞。尽管如此，有些影像学对于真菌感染的判断还是含有提示意义的，值得临床医生加以注意。如IPA的病理基础是曲霉侵犯肺小血管，形成出血性肺梗死，即当肺小血管梗死后局部形成肺结节或实变病，常位于肺外周近胸膜处，呈单发或多发病灶，病灶周边出血，体现为实变和晕轮征；约10～15d后肺结节病灶或肺实变区开始液化、坏死，出现空洞或新月征。上述体现在感染的急性期常见，CT显像较清晰，可作为诊疗IPA的重要根据之一。另外，影像学上两肺有毛玻璃样肺间质病变征象，并伴有低氧血症，应高度警惕肺孢子菌肺炎。4.侵袭性肺真菌病的病原学检测(1)直接真菌检测法确诊IPFD重要依靠肺组织活检的病理学检查，有真菌侵袭和对应炎症反映与肺损害的证据(如HE、PAS、嗜银染色等)，以及正常无菌腔液(如血液、胸腔积液、肺穿刺抽吸液等)真菌培养阳性。因此，当临床怀疑IFD时，应尽量多次抽取血液、其它无菌腔液和组织标本进行培养；在患者病情允许时及早行经皮肺穿刺活检，或经内镜、剖胸手术获得肺活检标本，以明确诊疗。临床实际工作中，并非全部患者均能得到组织病理学诊疗根据，而临床病情的发展又需要及时诊疗和治疗，故合格的呼吸道分泌物标本的微生物学检查就成为临床诊疗IPFD的重要根据之一。但临床最惯用的痰液真菌培养阳性并不能分辨真菌污染、定植和感染，因此不能作为确诊的根据。即使作为临床诊疗根据，也应多次培养为阳性才有参考价值。合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检，或培养新生隐球菌阳性，或发现肺孢子菌包囊、滋养体及囊内小体则有临床意义，由于在气道内极少有隐球菌和肺孢子菌的定植。(2)间接真菌检测法重要有真菌抗原检测和DNA检测[3]。真菌抗原检测涉及半乳甘露聚糖(GM实验)、(1,3)-β-D-葡聚糖抗原(G实验)和隐球菌抗原检测。其中血清GM实验和G实验已经公认为肺真菌感染的微生物学根据，特别是GM实验对肺曲霉病的诊疗价值非常大，国内外的荟萃分析成果已经证明，其诊疗的敏感度和特异度均高达90%左右。但现在全部的荟萃分析成果均来自于血液恶性肿瘤和造血干细胞移植患者，而对非粒细胞缺少患者的诊疗价值尚缺少循证医学证据，诊疗的敏感度远远不如血液系统疾病患者，当检测成果阴性时不能作为排除诊疗的原则，其诊疗价值尚需要进一步探讨。对非粒细胞缺少患者，当拟诊IPA时，肺泡灌洗液(BALF)标本的GM检测可能比血液中的成果更为可靠，敏感度和诊疗价值更高，值得进行进一步的研究。G实验的特点是含有筛查真菌感染的价值，其阳性提示为除了隐球菌和结合菌之外全部真菌感染皆有可能，因此临床医生需要根据患者的实际状况，采用其它实验进一步进行真菌鉴定。在新生儿或小朋友、应用细胞毒性药品或发生移植物抗宿主反映以及使用哌拉/他唑巴坦或阿莫西林/克拉维甲酸等半合成青霉素可造成GM实验假阳性，而血液透析、食用真菌类及其污染的食物、心肺旁路手术、接受白蛋白和免疫球蛋白治疗可造成G实验假阳性。无论是检测血液还是脑脊液中的隐球菌抗原对隐球菌感染都有非常好的诊疗特异性。应用PCR办法检测多个真菌特异性DNA，含有较高的敏感性和特异性，但易污染，且缺少原则化，其临床诊疗价值尚有待进一步研究。5.侵袭性肺真菌病的诊疗IPFD诊疗仍然较为困难，必须综合考虑宿主危险因素、临床体现、影像学变化和实验室检查。IPFD的诊疗原则始终存在争议，至今尚未统一。为规范我国IPFD的诊疗和治疗，中国IPFD工作组经重复讨论，参考欧美国家的有关诊疗和治疗指南，结合中国国情，制订出IPFD的诊疗原则和治疗原则(草案)与专家共识[2,4]，明确提出临床诊疗IPFD时要充足结合宿主因素，除外其它病原体所致的肺部感染和类似临床体现的肺部疾病，并将诊疗分为确诊(proven)、临床诊疗(probable)及拟诊(possible)3个级别。(1)诊疗根据①宿主因素：外周血中性粒细胞减少(＜0.5×109/L，且持续＞10d)，或体温＞38℃，或＜36℃，伴有近期内中性粒细胞减少、曾接受或正在接受免疫克制药治疗、有免疫缺点病或应用免疫克制药病史。②临床特性：重要为侵袭性肺曲霉感染的特性性胸部影像学变化，肺孢子菌肺炎两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症；次要特性为肺部感染的症状和体征、新出现肺部浸润影、主动抗菌治疗无效的发热等。③微生物学检查：如合格痰液、支气管肺泡灌洗液直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性，发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；血液标本GM和G实验检测持续2次阳性；血液、胸腔积液标本隐球菌抗原阳性等。(2)诊疗原则①确诊：最少符合1项宿主因素，肺部感染的1项重要或2项次要临床特性，血培养或无菌腔液真菌培养阳性，或组织病理学变化。②临床诊疗：最少符合1项宿主因素，肺部感染的1项重要或2项次要临床特性，1项微生物学检查变化。③拟诊：最少符合1项宿主因素，肺部感染的1项重要或2项次要临床特性。6.侵袭性肺真菌病的治疗IPFD诊疗极为困难，病死率高，能否得到及时恰当的治疗，是决定患者预后的核心。现在倡导根据患者的诊疗级别、可能的病原体和病情的严重程度进行分层治疗，分为防止性治疗、经验性治疗、抢先治疗和确诊治疗。普通的程序是对于IPFD高危人群，主张有针对性的防止治疗；原发性IPFD多见于社区获得性感染(如肺隐球菌病)，宿主可无真菌感染的危险因素，病程相对缓和，凶险程度较轻，尽量确诊后再选择治疗(确诊治疗)；继发性IPFD大多为医院获得性感染，宿主存在较明确的真菌感染高危因素，病程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行经验治疗或抢先治疗[4]。下列根据指南推荐和笔者自己的临床实践，简述常见IPFD的防治方略。(1)侵袭性肺曲霉病基于IPA的分级诊疗，其治疗也有对应的方略[7]。对于粒细胞缺少等易动人群，防止性抗真菌治疗仍然是重要的防治手段。防止治疗的人群重要为高强度免疫克制治疗的骨髓移植患者，急性淋巴细胞白血病诱导阶段，粒细胞缺少的同时接受大剂量皮质激素的患者，粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者，重症再生障碍性贫血患者及肺移植患者等。中性粒细胞减少症患者若出现广谱抗细菌药品治疗无效的持续发热，可予以经验性抗真菌治疗。在高危患者中如果持续监测血GM实验、PCR呈阳性和/或动态变化，则应在诊疗评价的同时及早进行抗真菌治疗，即抢先治疗。防止治疗应选择毒性小、安全性好、性价比高的药品，犹如种干细胞受者以及急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征患者，推荐予以泊沙康唑，其它可选择的药品涉及伊曲康唑、米卡芬净及脂质体两性霉素B吸入剂等。经验性抗真菌治疗推荐选择两性霉素B及其脂质体、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬净。确诊的IPA患者的首选初始治疗推荐静脉或口服伏立康唑，病情严重者推荐使用静脉制剂，至好转后口服伏立康唑或伊曲康唑。部分患者可将两性霉素B脂质体作为初始治疗的替代，好转后口服伏立康唑或伊曲康唑。如初始治疗无效，需在明确诊疗的状况下进行补救治疗，可选择卡泊芬净或米卡芬净、脂质体两性霉素B、泊沙康唑及伊曲康唑。在初始治疗中不推荐常规采用联合治疗，而在原则治疗不能耐受、多耐药菌感染或广泛感染时可考虑联合治疗。联合治疗时可在现在治疗的基础上另外添加新的抗真菌药品。对在唑类药品防止或克制治疗过程中出现突破性侵袭性曲霉菌病时，应换避免继续使用同类药品[7-8]。现在较为合理的方案有两性霉素B与5-氟胞嘧啶或棘白菌素类的联合，以及唑类与棘白菌素类的联合。即使美国IDSA指南中指出尚无证据表明初始联合治疗更为有效，但我们的体会是，对那些重症肺曲霉病患者，初始治疗往往需要联合用药(最惯用方案是伏立康唑联合卡泊芬净)，即使如此其病死率仍然较高。IPA的最短疗程为6～12w，应当根据治疗反映决定。停止抗真菌治疗的前提是影像学吸取、曲霉去除以及免疫功效恢复。值得指出的是，血清GM实验成果降至正常，并局限性以作为停止抗真菌治疗的唯一原则。对于免疫缺点患者，应在免疫缺点时期持续治疗直至病灶消散。对于已治疗成功的IPA患者，若预期将发生免疫克制，重新应用抗真菌治疗能防止感染复发。(2)肺念珠菌病与IPA相比，肺念珠菌病的防止治疗研究不多，证据也局限性。重要集中在某些中性粒细胞缺少和器官移植患者中。可用于防止性应用的药品涉及氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B(涉及普通制剂和含脂制剂)及泊沙康唑。对于非中性粒细胞减少患者，含有念菌血症典型的宿主危险因素(使用广谱抗菌药品、使用中心静脉导管、外周静脉高营养、ICU患者接受透析治疗、植入人造装置和接受免疫克制剂治疗)，临床含有念珠菌血症或严重脓毒血症体现，同时肺内浸润性病变抗生素治疗无效，可考虑是拟诊病例；如果血清G实验阳性或呼吸道分泌物标本最少1次检测到念珠菌且涂片见到大量菌丝，可鉴定为临床诊疗病例[9]，需及给与抗真菌治疗(用药方案见确诊治疗)。确诊为肺念珠菌病，初始治疗可根据病情严重度、并发症和合并感染的部位、病原体及其药敏状况、药品毒副反映、患者脏器功效、抗真菌药品暴露史、本地流行病学治疗以及经济社会状况选择氟康唑、两性霉素B制剂、棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净或阿尼芬净)及伏立康唑，或氟康唑联合两性霉素B[5,9]。除了克柔、光滑念珠菌外，氟康唑对念珠菌仍高度敏感，并且有口服吸取好、安全、组织穿透力强等优点。因此，在病情相对稳定并且近期未用过唑类药品的状况下仍作为首选药，在部分患者应当提高剂量，能够采用降阶梯治疗。对于中重度感染以及近期接受过三唑类药品的患者，卡泊芬净为首选。若本地白念珠菌氟康唑耐药率较高或非白色念珠菌比例较高，也应首选棘白菌素类。口服伏立康唑也被同意作为念珠菌血症的一线治疗，它还可作为克柔念珠菌、氟康唑耐药的念珠菌感染患者的降阶梯治疗药品。(3)肺隐球菌病如果是无症状孤立性隐球菌肺炎，患者免疫功效健全者可亲密观察，也可给与氟康唑，疗程3～6个月[10]。手术治疗合用于需明确诊疗，或影像学持续异常且抗真菌治疗无效的患者。轻度-重度肺隐球菌病患者，无论免疫功效状态如何，均推荐使用氟康唑治疗，疗程为6～12个月。重症肺隐球菌病例(体现类似ARDS)或合并播散性隐球菌病或脑膜炎，原则疗法为两性霉素B(普通或脂质复合体)联合氟胞嘧啶或氟康唑诱导治疗2w，之后用氟康唑巩固和维持治疗6～12个月。伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑可作为氟康唑的替代药品。(4)肺毛霉病现在惟一有效的治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶。控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺毛霉病的治疗十分重要。对于肺部局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。(5)肺孢子菌肺炎首选药品有磺胺甲恶唑/甲氧苄啶(SMZ-TMP)，其它药品有喷他脒、克林霉素、伯氨喹和氨苯砜等。根据病情轻重采用静脉或口服治疗。卡泊芬净用于其它药品不能耐受或无效者。

参考文献

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