贝诺酯的合成实验报告

贝诺酯的几种合成方法介绍和对比前言：贝诺酯别名扑炎痛、苯乐来、解热安；化学名为2一(乙酰氧基)苯甲酸一4一(乙酰氨基)苯酯分子式为C17H15NO5，相对分子质量为313.30；白色结晶性粉末，无味，mp．177—181℃，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶；分子结构式如图l所示： 图1：贝诺酯临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制．减少前列腺素(PG合成，并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。通过查阅资料得到五种方法制备贝诺酯：①阿司匹林为原料直接合成法。②乙酰水杨酸酐两步法。③吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化生成贝诺酯。④利用微波合成技术合成贝诺酯。⑤扑热息痛制成钠盐后与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯。下面将重点介绍第五种方法，简略介绍前面四种方法。阿司匹林为原料直接合成法阿司匹林在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化生成贝诺酯，如图2所示。图2：阿司匹林为原料与对酰氨基酚直接合成贝诺酯收率可达68%,不足是反应时间较长。同时使用DMAP与DCC催化合成贝诺酯，与我国常用方法相比副反应少、反应条件要求低、反应过程容易控制。合成贝诺酯的催化机理如图3所示图3：利用DMAP和DCC同时催化合成贝诺酯总结：阿司匹林为原料直接合成法虽然合成路线简单，产品分离较易，产率较高。但是对实验设备、试剂要求较高，并且所需试剂价格昂贵，本科生实验不介意使用这种方法。乙酰水杨酸酐两步法在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐,乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯，如图4所示。 图4：乙酰水杨酸酐两步法合成贝诺酯该方法优点是操作简单、收率较高，试剂比较容易获得。不足是制备酸酐浪费大量的浓盐酸，且后处理及酸酐的提取较复杂。吡啶溶液中加入一种叔胺以阿司匹林酰氯为原料,在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化生成贝诺酯，如图5所示。图5：吡啶加叔胺法合成贝诺酯利用叔胺后收率增加，不足是收率很低，原因是未解决酰氯水解问题，成本也增加。利用微波合成技术合成贝诺酯在普通实验基础上，利用微波合成仪，投入相同质量的反应物和催化剂，开启搅拌，设定微波功率为80W,反应时间为20min、温度为120℃。其结果与常规方法比较，反应结果差异见表1。表一：微波合成法和常规合成法反应结果的差异与传统合成方法相比，微波合成法反应技术新颖，并可以自动化操作完成一系列反应，同时反应在密闭的容器中进行，不需回流，有内置的搅拌和加热加压装置，使反应物充分混合反应，不污染环境，反应时间短，充分体现了绿色环保的思想。不足是反应杂质较多，且不容易除去，对实验设备也有一定的要求。Schotten-Baumann酰基化反应制备贝诺酯阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯。扑热息痛(对乙酰氨基酚)在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯(2-乙酰氧基苯甲酸-4乙酰氨基苯酯)。阿司匹林生成乙酰水杨酰氯的酰化试剂主要有二氯亚砜、光气、固体光气和草酰氯，如图6所示。 图6：阿司匹林酰氯化的几种途径下面重点介绍该方法：Schotten-Baumann酰基化反应制备贝诺酯一、实验目的1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。2.通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。3.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。二、实验原理阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯。扑热息痛(对乙酰氨基酚)在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯(2-乙酰氧基苯甲酸-4乙酰氨基苯酯)。如图7所示。图7：Schotten-Baumann酰基化反应制备贝诺酯三、主要试剂与仪器1.实验仪器圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。2.试剂阿司匹林，扑热息痛，二氯亚砜，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），氢氧化钠，醋酸正丁酯，PEG6000蒸馏水。四、操作步骤1.乙酰水杨酰氯的制备（1）在装有搅拌器的250ml三颈烧瓶中加入9g阿司匹林，在0～5℃下滴加4.2ml二氯亚砜和3滴N,N-二甲基甲酰胺（DMF），约在30min滴加完毕，然后在25～30℃保温反应3h。（2）然后减压除去未反应完的二氯亚砜。（3）加入10ml醋酸正丁酯将其溶解，移入滴液漏斗待用。2.贝诺酯的合成（1）在装有搅拌器的250ml三颈烧瓶中加入30ml水和6.4g扑热息痛，在剧烈搅拌下0～5℃滴加5%的氢氧化钠30ml，使扑热息痛全部溶解后，再加入40ml醋酸正丁酯和0.5gPEG6000，搅拌数分钟。(2)缓慢滴加乙酰水杨酰氯的醋酸正丁酯溶液，约30min滴完。继续搅拌30min，分出有机层，水层用醋酸正丁酯萃取（15ml×3次），合并有机层，水洗至中性。(3)有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收醋酸正丁酯，残余物用95%的乙醇重结晶，抽滤，干燥。原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用9g0.051氯化亚砜CPbp.78.8℃5ml0.051吡啶CP1滴扑热息痛药用8.6g0.571.13氢氧化钠CP3.3g0.0781.55丙酮ARbp.56.5℃6ml五、贝诺酯的质量检测鉴别：取样品含贝诺酯约0.2g，加NaOH溶液5mL，煮沸，放冷，滤过，滤液加HCl溶液适量至微显酸性，加FeCl3溶液2滴，溶液显紫堇色。（一）TLC法1．铺板取5g硅胶GF254（硅胶G中加入0.5%的荧光粉）与13ml0.5%～1%的羧甲基纤维素钠水溶液在烧杯中调成均匀糊状（现用现配）；把调制好的浆液倒在预先洗净擦干的玻璃片上，轻轻振动至平。（勿残留气泡，可借用涂布器得到厚度均匀的涂层）。此糊大约可铺10cmX4cm玻璃片8～10块，薄层的厚度约0.25mm。2.活化涂好的薄层板在室温晾干后，在110℃烘箱中干燥30min,取出放冷后即可使用。3.点样取本品与贝诺酯标准品适量，分别加丙酮制成1ml中约含5mg的溶液。用内径小于1nm的毛细管点样。点样前，先用铅笔在薄层板上距1cm处轻轻画一条直线作为起始线，然后用毛细管吸取同样量的样品在起始线上点样，斑点直径不超过0.2cm，若要重复点样，需在前一次点样的溶剂挥发后，方可重复点样，同一板上样点间距应在1～1.5cm为宜。待样点干燥后，方可进行展开。4.展开薄层展开要在密闭的容器中进行。以氯仿：丙酮：甲苯=13：5：2为展开剂，加入展开剂的高度为0.5～1.0cm。展开剂在展开缸中饱和几分钟后，把带有样点的板（样点一段向下）放入展开缸中，并与容器成一定的角度，同时使展开剂的水平线在样点以下，盖上盖子。当展开剂上升到离板的顶部约1cm处取出，并立即用铅笔标出展开剂的前沿位置，展开晾干。5.显色将晾干后的薄板置紫外光灯下检视。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与标准品溶液主斑点颜色和位置相同。六、注意事项(1)酰氯化反应采用油浴，要注意锅内不能溅入水，油水混合过热会发生危险;油锅要缓慢升温，否则二氯亚砜易分解。(2)酰氯化反应时有SO2和HCl生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完全进入NaOH溶液中，防止倒吸。(3)扑热息痛碱化时要维持低温，防止苯环上的氨基氧化。(4)二氯亚砜有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。向阿司匹林中滴加二氯亚砜要带手套，采用注射器插入胶塞滴入。(5)减压去除氯化亚砜的时候，注意防止水泵压力变化引起水倒吸。六、课程实验心得本此课程以学生讲解为主，老师指导和学生提问为辅。每组同学都至少讲解了三种合成贝诺酯的方法。内容包括每种方法的实验原理，以及优缺点等。虽然未能进入实