淋巴瘤相关嗜血细胞综合症

淋巴瘤相关嗜血细胞综合症Lymphoma-associatedhemophagocyticsyndrome(LAHS)

JournalClub,Jun20211整理课件嗜血细胞综合症又称Hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH由多种病因引起〔遗传、感染、恶性肿瘤等〕过度增殖和激活的T淋巴细胞和单核巨噬〔组织〕细胞,过高的细胞因子水平骨髓、肝脾、淋巴结中常可见巨噬细胞吞噬血细胞现象表现为持续发热、肝脾肿大、血细胞明显下降、严重肝损2整理课件可能的机制ImmunolRev.2021;235:10-23.RevMedVirol.2021;20:93-105.TNFα,IFNγIL-1β,6,8,18MacropageactivationControlHLHNK3整理课件可能的机制CytokinestormTNF-α,IFN-γ血细胞下降脂肪酶高甘油三酯T和巨噬细胞激活纤维蛋白溶酶原激活因子低纤维蛋白原铁蛋白肝脾侵润JankaG.KlinPadiatr.2021;221:278-85.4整理课件嗜血细胞现象骨髓细胞涂片5整理课件嗜血细胞综合症1939年Scott和Robb-Smith首先描述一例病例，称为histiocyticmedullaryreticulosis1966-70年Rappaport和Warnke命名恶性组织细胞增生症〔malignanthistiocytosis，MH〕1979年Risdall描述了EBV相关的病例1990年Wilson发现原先的MH病例实际是由于EBV感染或T细胞淋巴瘤等引起的继发性嗜血细胞综合症6整理课件国际组织细胞学会诊断标准HLH-04临床和实验室指标〔符合以下8项中的5项〕1.发热2.脾肿大3.≥2系的血细胞下降血红蛋白<90g/l(4周内婴儿<120g/l)血小板<100×109/l中性粒细胞<1×109/l4.高甘油三酯和/或低纤维蛋白原空腹甘油三酯≥3mmol/l纤维蛋白原<1.5g/l5.铁蛋白≥500μg/l6.血可溶性CD25≥2400U/ml7.NK细胞功能下降8.骨髓、脑脊液、淋巴结等发现嗜血细胞现象注：脑脊液淋巴计数或蛋白增高、肝转氨酶增高、LDH增高支持诊断HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.7整理课件临床分类基因缺陷

家族性HLH（主要为穿孔素相关基因缺陷）

免疫缺陷综合症

X连锁淋巴增殖综合症（SAP蛋白基因缺陷），Griscelli综合症等继发性

感染（EBV感染最常见）

恶性肿瘤（绝大多数为淋巴瘤）自身免疫性疾病（SLE等）器官移植后/免疫抑制状态MaakarounNR,etal.RevMedVirol.2021;20:93-1058整理课件Case1男，36岁，朝鲜族诊断：鼻腔NK/T淋巴瘤〔IIEB，IPI1分〕侵及左侧上颌窦、皮下软组织、皮肤、鼻咽，咽后和左颈淋巴结2021.9鼻堵2021.11.25日入院12.14IMRT12.18发热12.28血象、肝功异常2021.1.6日死于颅内出血

粒细胞1*109/L，PLT39*109/LTG3.96mmol/L，Fe52.8Umol/LALT505u/L，AST574U/L，TBIL128Umol/L，LDH2364U/L9整理课件Case2女，25岁，汉族诊断：鼻腔NK/T淋巴瘤〔IIEB，IPI2分〕侵及韦氏环、下咽、喉、双颈淋巴结2002.8鼻堵间断发热2021.11.27日入院2021.12.14IMRT疗中持续发热2021.1.18血象肝功异常2021.1.19日自动出院Hb92g/L，PLT59*109/LTG2.68mmol/LALT142u/L，AST888U/L，TBIL91Umol/L，LDH1223U/L10整理课件Case3女，23岁，汉族诊断：鼻腔PTCL〔IIEA，IPI0分〕侵及上颌窦、筛窦、双颈淋巴结2007.10鼻堵2021.12.1日入院2021.12.14IMRT疗中间断发热2021.1.22血象肝功异常，肺受侵2021.2.13日死亡

粒细胞0.8*109/L，PLT24*109/LTG2.03mmol/L，Fe39.6Umol/LALT434u/L，AST411U/L，TBIL91Umol/L，LDH601U/L骨髓检查发现淋巴瘤累及合并嗜血细胞现象11整理课件Case4男，39岁，汉族诊断：鼻腔NKTCL〔IIEB，IPI1分〕侵及鼻咽、口咽、上颌窦、筛窦、双颈淋巴结2021.12涕血2021.11鼻堵2021.1月发热间断发热1次/2W2021.2.6淋巴结肿大明显2021.2.17日血象、LDH\AST粒细胞1.2*109/L，PLT68*109/L，脾明显增厚TG2.83mmol/L，铁蛋白5046Umol/L〔>10倍上限〕AST96U/L，LDH856U/L骨髓检查？PET？12整理课件国际组织细胞学会诊断标准HLH-04临床和实验室指标〔符合以下8项中的5项〕1.发热2.脾肿大3.≥2系的血细胞下降血红蛋白<90g/l(4周内婴儿<120g/l)血小板<100×109/l中性粒细胞<1×109/l4.高甘油三酯和/或低纤维蛋白原空腹甘油三酯≥3mmol/l纤维蛋白原<1.5g/l5.铁蛋白≥500μg/l6.血可溶性CD25≥2400U/ml7.NK细胞功能下降8.骨髓、脑脊液、淋巴结等发现嗜血细胞现象注：脑脊液淋巴计数或蛋白增高、肝转氨酶增高、LDH增高支持诊断HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.13整理课件淋巴瘤相关嗜血细胞综合〔LAHS〕LAHS是仅次于EBV感染相关HLH,在成人中是最常见类型以外周T/NK细胞淋巴瘤最常见，B细胞淋巴瘤较少EBV相关淋巴瘤中多见机制尚不明确，缺少有效治疗方案预后差，尤其是外周T/NK相关HLH预后更差PediatrBloodCancer.2021;56(4):658-60.IntJHematol.2007;86(1):58-65.AmJClinPathol.2007;127(3):458-64.JFormosMedAssoc.1994;93(5):421-8.14整理课件LAHS作者年份地区类型例数LAHS（%）吕铮2010中国SPTCL1010%GoRS2004亚洲为主SPTCL10933%CheungMM1998香港NK/TCL517.8%KimGE2000韩国NK/TCL923.3%YehYM2010台湾原发骨髓、肝脾的DLBCL1164%CavalliF2007欧美血管内淋巴瘤5010%CavalliF2007日本血管内淋巴瘤12336%不同病理类型LAHS发生率15整理课件EBV与LAHS作者年份地区类型(n)总例数EBER+Okamoto2009日本肝脾TCL3,PTCL2,DLBCL5,IVL3,HD11450%Ménard2008法国HD343494%HanAR2007韩国NKTCL14,PTCL8,DLBCL52958%Ohno2003日本BCLT/NK18130100%AlloryY2001法国肝脾TCL2,DLBCL71127%InternMed.2021;48(10):775-81.ClinInfectDis.2021;47(4):531-4.AnnHematol.2007;86(7):493-8.AmJSurgPathol.2001;25(7):865-74.LAHS中EBV阳性率16整理课件EBV与LAHSEBV阳性的T淋巴细胞比阴性组有更高TNF-α浓度EBV阳性的T淋巴细胞培养液能激活巨噬细胞并促进分泌TNF-α,IFN-γLMP-1能通过TRAFs/NF-κB途径上调TNF-α,IFN-γ表达实验室发现JClinInvest.1997;100(8):1969-79.AmJPathol.2007;170(5):1607-1717整理课件EBV与LAHSEBVLMP-1TRAF2，5NF-κBTNF-α，IFN-γLAHSCD8+Tcell18整理课件LAHS临床特点作者年份例数类型男：女中位年龄IV期肝脾肿大骨髓受侵HanAR200729T/NK24BCL51.2:14696%93%90%佟红艳200728T/NK28——4293%——64%Florena200213T/NK10BCL31.6:154——46%69%Takahashi200120T/NK201.1:15065%100%____Chang199417T/NK15BCL22:13865%88%____FaliniB19909T/NK92:151——100%89%T/NK：外周T/NK细胞淋巴瘤；BCL：B细胞淋巴瘤外周T/NK淋巴瘤-LAHS19整理课件LAHS临床特点作者年份例数类型男：女中位年龄IV期肝脾肿大骨髓受侵Okamoto200914BCL9T/NK513：15693%————OhnoT200331T/NK13BCL185:11.2:1587185%83%________Shimazaki200025BCL251.2:163——90%88%T/NK：外周T/NK细胞淋巴瘤；BCL：B细胞淋巴瘤InternMed.2021;48:775-81.IntJHematol.2003;77:286-94.LeukLymphoma.2000;38:121-30.B细胞淋巴瘤-LAHS20整理课件LAHS治疗降低细胞因子水平，抑制过度激活的T和巨噬细胞—VP-16+DXM+CSA方案〔HLH-04方案〕淋巴瘤初诊时和病变进展时伴LAHS—抗淋巴瘤治疗治疗过程中出现的LAHS患者?排除感染、免疫抑制等非肿瘤因素HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.LeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):37-49.21整理课件LAHS治疗控制时机性细菌、真菌的感染—特别是中性粒细胞明显下降时减少CNS出血风险—脑CT检查—输注冰冻血浆、血小板HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.LeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):37-49.22整理课件LAHS预后作者年份例数T/NK例数治疗>3月>1年中位OSHanAR20072924CT(23)5例——1m佟红艳20072828CT(18)3例1例1.5mTakahashi20012020CT(20)6例0——Chang19941715CT(8)3例0——FaliniB199099CT(5)422m外周T/NK淋巴瘤-LAHS23整理课件LAHS预后作者年份例数类型治疗>3月>1年中位OSOhnoT200331T/NK13BCL18NA4例4例01例1.2m2mTakahashi200785T/NK34BCL51CT±SCT（16）————15-25%45-66%(3y)Shimazaki200025BCL25CT______9mCT:化疗；SCT：干细胞移植；BCL:B细胞淋巴瘤IntJHematol.2003;77:286-94