发作性四肢抽搐

发作性四肢抽搐8年患者男性，27岁，于2010年3月14日入院。一、主诉发作性四肢抽搐8年，加重半年。二、病史询问（一）初步诊断思路及问诊目的患者为青年男性，反复发作性的四肢抽搐8年收住院。从内分泌专科角度应该先考虑低钙性抽搐，因此问诊时围绕抽搐发作前诱因，先兆症状；抽搐发作时的特点（包括四肢肌肉关节的改变，意识状况，伴随症状等），缓解的方式，缓解后症状及近8年其他系统的伴随症状以及诊疗经过。其次鉴别低钙的病因，需要问诊甲状旁腺疾病（甲状旁腺功能减退症，假性甲状旁腺功能减退症），或维生素D相关性疾病的临床特点。如果考虑甲状旁腺功能减退症，还需问诊相关引起减低的原因。抽搐的原因还需鉴别神经系统的疾病（癫痫）。患者的诊疗过程，既往病史，服药史及家族史对疾病的确诊有很重要的帮助。（二）问诊主要内容及目的1．抽搐发作前是否有诱因感染后高热、寒冷、劳累，饮酒诱发低钙性抽搐；过度换气导致呼吸性碱中毒可诱发游离钙减低发生低钙抽搐；剧烈情绪波动后可引发癔症；饮酒可能导致癫痫发作。2．抽搐发作前有无先兆症状低钙性手足搐搦发作前常有先兆症状，表现为颜面口周，手指尖的麻木；手足的蚁行感及四肢的肌肉痛等。3．抽搐发作时的特点及伴随症状低钙抽搐的典型表现为四肢的抽搐，呈“助产士手改变”，也可有颜面的抽搐，伴有肌肉疼痛、濒死恐惧感；意识清楚，不伴二便失禁。严重发作时可伴有平滑肌痉挛，喉、支气管痉挛，肠痉挛，膀胱括约肌痉挛，动脉痉挛等。持续时间几分钟到几天不等。可自行缓解，严重时需要补充钙剂缓解症状。缓解时症状消失的顺序是，最先出现的症状最后缓解。缓解后患者自感无力，肌痛，焦虑。癫痫发作时意识不清，双眼一侧凝视，瞳孔缩小，二便失禁。需要注意低钙一侧抽搐引发的口角偏斜，肢体抽搐与癫痫鉴别；同时应关注甲状旁腺功能减退症合并异位钙化的患者，低钙抽搐与癫痫发作同时发生。4．近几年有无其他系统的伴随症状首先长期的低钙血症引起的系统症状：包括神经精神症状，表现为神经衰弱症状（无力、焦虑、抑郁、躁动、失眠、注意力不集中、记忆体格检查结果：T36.2℃，P70次/分，R17次/分，BP110/80mmHg，H173cm。发育正常，营养中等，神志清楚，面容自然，意识清楚，自主体位，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染，结节及出血点，未见色素沉着及脱失。周身浅表淋巴结未触及肿大。头颅五官无畸形，眉毛无脱落，眼睑无水肿，视力正常。耳鼻无异常分泌物，无嗅觉障碍。口唇无发绀，牙齿无脱落，无龋齿。颈软，气管居中，甲状腺无肿大，未触及肿块及结节。胸廓无畸形，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率70次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，移动性浊音（－），肠鸣音4～5次/分。性腺发育正常。脊柱四肢无畸形，双手掌指骨无短缺，双下肢无水肿，双胫前皮肤粗糙。生理反射存在，病理反射未引出。面神经叩击征（±），束臂加压征（+）。思维提示①患者查体发现Chvostek征（±）、Trousseau征（+），与低钙抽搐的特点相符合。②查体未发现皮肤黏膜的损害，无牙齿脱落及龋齿，无视力下降，无指甲及趾甲变脆、毛发脱落等，尚未出现外胚层组织营养变性体征。③无皮肤色素沉着及脱失，无毛发脱落，无水肿，甲状腺不大，不支持APS，但仍需要实验室检查进一步协助诊断。④患者发育正常，智力正常（大学本科毕业），无满月脸，眼裂增宽，颈短，个头矮小，掌指骨短绌等AHO征象。因此，患者低钙的原因再次出现疑问，实验室检查符合假性甲状旁腺功能减退症，但无先天疾患的支持。需要在实验室检查中复测相关指标协助诊断。四、实验室和影像学检查（一）初步检查内容及目的1．血尿电解质，ALP，PTH明确血钙、磷、镁、钾的变化，ALP协助观察骨转化程度。复查PTH对病因诊断至关重要。2．血常规，尿常规，肝肾功能及尿蛋白观察有无恶性贫血，尿pH、蛋白、比重，除外肝肾功能异常导致的维生素D代谢异常，及除外肾功能不全引发的继发性甲状旁腺亢进。3．血气分析鉴别碱中毒引起的低钙血症。4．免疫指标检测1/3的甲状旁腺功能减退症是由于免疫损伤造成的，对病因诊断有帮助。5．甲状腺、肾上腺、胰腺功能检测，甲状腺B超检查明确有无APS存在。6．肾素-血管紧张素-醛固酮系统检测患者血钾测定显著低下，需鉴别低钾的原因。7．头颅检测观察异位钙化。患者院外已行MRI检查。8．骨的X线片检查及骨密度检测证实低钙血症是否存在骨软化，纤维囊性骨炎等改变对病因诊断有帮助。（二）检查结果及思维提示检查结果：（1）血常规：WBC4.11×109/L，RBC4.68×1012/L，HGB143g/L，PLT193×109/L。（2）尿常规：pH6.5，SG1.020，Pro（±），Glu（阴性），隐血（阴性），WBC0/HP，RBC0/HP。（3）肝功能，肾功能：均正常。24小时白蛋白160mg（轻度增高）。（4）血气分析结果：pH7.482，PaCO242mmHg，PaO293.5mmHg，BE8.0mmol/L，HCO3-31.4mmol/L。（5）多次血钾、血镁及血尿钙磷、ALP、PTH测定见表88-1。表88-1血钙磷镁、ALP、PTH和24小时尿钙、磷（6）风湿免疫全项未见异常，ESR30mm/h。（7）甲状腺功能：FT34.97pmol/L（3.5～6.5），FT413.12pmol/L（11.5～23.5），TSH10.329mU/L↑。（8）肾上腺功能：ACTH28.1ng/L（0～46），血Cor23.7μg/d（5～25），尿Cor68.6μg/24h（30～110）。（9）OGTT：血糖正常，胰岛素分泌曲线正常。（10）甲状腺B超：未见异常。（11）RASS系统两次测定结果：ALD18.22ng/dl，9.84ng/dl；ATⅡ50.46pg/ml，72.27pg/ml；PRA4.10ng/（ml·h）↑，3.98ng/（ml·h）↑。（12）颅脑MRI结果：双侧尾状核、壳核、小脑齿状核异位钙化灶（图88-1）。图88-1颅脑MRI-A图88-1颅脑MRI-B思维提示①患者实验室检查发现低血钙，高血磷，低尿钙，低尿磷，ALP正常，颅脑异位钙化，骨密度正常，骨骼X线片基本正常，符合甲状旁腺功能减退症的特点。但是特发性甲状旁腺功能减退症的PTH明显降低，而该患者的PTH高于正常，因此考虑假性甲状旁腺功能减退症。②由于患者的临床表现无先天性疾病的任何佐证，所以假性甲状旁腺功能减退症的诊断难以成立。③实验室条件所限不能行cAMP检测，也不能做外源性PTH注射试验，所以假性甲状旁腺功能减退症的确诊和分型尚有待进一步明确。④患者甲状腺功能提示TSH增高。考虑患者合并亚临床甲减，与甲状旁腺功能减退症同属于自身免疫性多内分泌腺综合征的一个组成部分，随着病情的发展可能其他腺体的疾患会显现出来。患者的肾上腺功能正常，可排除ACTH升高的肾上腺皮质功能减退。尿比重正常，排除由于ADH抵抗至尿浓缩功能不佳。⑤患者后天发病，合并亚临床甲减，血沉增快，尿蛋白阳性，不排除免疫因素参与发病，尤其是免疫性肾脏损害造成的1，25（OH）2D3代谢障碍，低钙血症，PTH增高。需要进一步寻找免疫证据，进行三角肌、肾脏活检。⑥患者血镁正常，可除外低镁所致的手足搐搦。⑦患者无贫血，肾上腺功能正常，OGTT正常，不支持APS。⑧患者持续的低血钾，尿钾排出增多，正常血压，代谢性碱中毒，肾素水平增高，不排除合并Bartter综合征的可能性。（13）骨盆，头颅，双侧胫腓骨片：骨盆，及双侧胫腓骨骨质未见确切异常，头颅片未见异常。（14）骨密度：正常（表88-2）。表88-2骨密度五、下一步检查（一）下一步检查内容及目的1．肾脏活检协助诊断肾脏潜在的病变。2．三角肌活检寻找免疫损伤证据。（二）检查结果及思维提示1．肌肉活检结果大致正常肌肉组织，肌间质血管周围可见少量淋巴细胞浸润。免疫荧光：IgA（+），IgG（++），IgM（+），C3（±），C1q（－），FRA（+）。2．肾脏活检系膜细胞及基质轻度局灶节段性增生。肾小管小灶状萎缩。肾间质小灶性淋巴、单核细胞浸润伴有纤维化。肾小管空泡颗粒变性和免疫复合物沉积。思维提示患者的肌肉活检及肾脏活检均提示不同程度的炎性细胞浸润，且都有免疫复合物沉积，说明免疫损伤存在。肾活检未见球旁器增生。免疫损伤可能导致肾小管病变为主，1，25-（OH）2D3合成障碍，导致低钙血症，出现继发的PTH增高。同时肾小管损伤引起类Bartter综合征的改变，患者出现肾脏排钾增多，低血钾，碱中毒，肾素增高的临床特点。六、治疗方案及理由（一）方案甲泼尼龙80mg/d，静滴，4周；甲泼尼龙40mg/d，静滴11周；（出现高血钙后）改为泼尼松10mg，每天3次，口服2周；骨化三醇1μg，每天3次口服；碳酸钙600mg，每天2次口服；维生素D37.5mg，肌注，每周1次；氯化钾缓释片2g，每天3次，口服15周。（二）理由本病治疗的关键是纠正低钙血症，因此补充足量的钙剂及活性维生素D可促进钙的吸收。其次通过相关的检查及临床特点观察，我们考虑该患者的假性甲状旁腺功能低下是后天获得的，其原因可能与免疫相关。因此尝试从免疫角度入手进行治疗，给予糖皮质激素，恢复肾小管功能。患者的血钾低下，且在大剂量的糖皮质激素治疗时容易造成低钾血症，所以给予氯化钾缓释片治疗。另外，患者还存在骨软化，大剂量骨化三醇可以在短时间内使骨软化得到有效治疗而不会出现高钙血症。七、治疗效果及思维提示治疗效果：患者在住院期间没有再发作手足搐搦。规律治疗15周，连续出现3次高钙血症后改为口服糖皮质激素治疗2周出院。出院时血钙2.48mmol/L，血磷1.02mmol/L，血钾3.86mmol/L（停钾2周），PTH＜0.31pmol/L；血气分析示：pH7.448，BE5.5mmol/L；RASS系统测定：ALD9.68ng/dl，ATⅡ30.5pg/ml，PRA0.67ng/（ml·h）；ESR6mm/h；甲状腺功能测定：FT34.01pmol/L，FT414.15pmol/L，TSH4.398mU/L。出院后随诊，逐渐骨化三醇、泼尼松减量，维生素D3注射时间延长，停用氯化钾。患者近2年没有再发作手足搐搦，目前的治疗为：泼尼松5mg，每日1次；骨化三醇1μg，每日1次，维生素D37.5mg，肌注，每月1次。血钙维持在2.10～2.25mmol/L之间。目前，患者已完全康复，不再服用骨化三醇，感觉良好，无任何不适，胜任工作。思维提示患者假性甲状旁腺功能减退症诊断不明确，文献中无该病的记载。由于患者无先天性疾病的临床表现，所以不同于书中的描述。根据我们的体会，称之为获得性假性甲状旁腺功能减退症尚可以接受，故暂时以此命名。积极的补充钙剂，维生素D的治疗是基本。本病的治疗关键及争议的地方在于糖皮质激素的应用。通过治疗，患者的碱中毒、低钾血症、高肾素、甲状腺功能、血沉均恢复正常，这种恢复可能不是单纯的钙剂及维生素D的补充作用，而可能是依赖于糖皮质激素的免疫治疗作用，不仅治疗受损的肾脏，而且治疗肌肉。因此，认为免疫损伤是后天获得性的假性甲状旁腺功能减退症有一定道理。八、对本病例的思考1．假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparathyroidism，PHP或PSHP）简称假性甲旁减，是一种罕见的遗传性甲状旁腺疾病，该病由Albright等［1］于1942年首次报道，有家族发病倾向。分子遗传学的研究表明PHP与刺激性G蛋白α亚单位基因缺陷相关，使其编码的Gsα表达量下降或功能减退，从而导致甲状旁腺激素受体或受体后缺陷，使PTH对其靶器官（骨、肾等）组织细胞的作用受阻，从而导致PTH抵抗。一般在2岁以后出现症状，10岁较明显，发病年龄平均8.5岁。由于受累的靶器官不同，临床表现多样，但共同的特征为：①有甲旁减的生化改变（低血钙、高血磷等）；②靶组织对生物活性PTH无反应；③血清PTH水平升高。多数患者还伴有特殊的Albright遗传性骨营养不良症（AHO）畸形。该患者无AHO畸形，仅有钙磷代谢异常，符合假性甲状旁腺功能减退症的临床特点，可能属于Ⅰb型，或Ⅱ型，但是患者无家族遗传病史，且发病年龄在19岁，发育正常，不符合先天性基因缺陷型疾病的特点，是后天获得的。那么患者的假性甲状旁腺功能减退症的病因就值得思考。患者有一些临床证据提示，肾脏损害，低血钾，高尿钾，尿蛋白阳性，低血钙，高肾素；肾穿刺活检提示有免疫复合物的沉积，因此，我们尝试从免疫抑制治疗入手，考虑免疫性肾脏损害，肾小管功能受损，维生素D代谢障碍，低钙血症，反馈刺激PTH增高。或免疫损伤造成PTH与受体结合或受体后障碍，造成PTH增高。因此，认为该患者的疾病是后天获得性的，且与免疫损伤有关。这种疾病是我们第一次见到，文献中也无记载。2．先天性的假性甲状旁腺功能减退症是由于Gsα基因缺陷引起的疾病。现已发现G蛋白分布于多种细胞，除了PTH的靶细胞外，还有几种促激素的靶细胞及一些感觉器官的神经细胞，如嗅上皮细胞、味觉细胞等。当有缺陷时，其他促激素的靶细胞也可出现抵抗，即在PHP的同时也可伴有TSH升高的甲状腺功能减低（甲状腺本身无病变）或ACTH升高的肾上腺皮质功能减退，促性腺激素增高的性功能减低及味觉、嗅觉的减退，ADH抵抗至尿浓缩功能不佳。根据靶细胞对PTH不反应发生在cAMP生成之前或之后，PHP分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型根据Gsα突变的特点不同，又可分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc型。Ⅰa、Ⅰc型是除钙磷代谢以外，伴有AHO畸形和多激素抵抗的类型，而Ⅰb、Ⅱ型仅表现为PTH抵抗，无AHO畸形和多激素抵抗。该患者无AHO畸形，无肾上腺皮质功能减退及其他激素抵抗表现，仅伴有TSH增高的亚临床甲减。亚临床甲减是PHP的组成部分还是独立于PHP的一个免疫损伤器官仍值得探讨。原发性甲状腺功能减退症是自身免疫性甲状腺疾病，该患者未使用甲状腺激素，仅行糖皮质激素治疗后TSH恢复正常，证实该患者的亚临床甲减是免疫因素所致。那么佐证其PHP可能也是后天免疫损伤，而非先天性的Gsα突变结果。由于患者因免疫损伤所致，所以我们称之为获得性假性甲状旁腺功能减退。3．患者多次实验室检查发现高肾素，低血钾，碱中毒，而血压正常，符合Bartter综合征的临床特点，但是肾脏活组织检查未见球旁器增生，而且经过糖皮质激素的免疫治疗后各项指标恢复正