下肢慢性静脉性溃疡病因学的研究进展

下肢慢性静脉性溃疡病因学的研究进展下肢慢性静脉溃疡（CVLU）是下肢慢性静脉功效不全（CVI）最严重和难治的并发症，下列肢静脉系统持续高压为特性，其临床重要体现为皮肤破溃、下肢疼痛，常随着有下肢静脉曲张及皮肤色素从容等症状，多好发于小腿中下段前内侧、外踝以及足背，常为单发，也可为多发，久治不愈或是重复发作，给患者的生活及工作造成极大的影响，甚至使其丧失劳动能力，严重地影响了患者的健康，减少了患者的生活质量。高发病率、难治性及高复发率使CVLU成为临床工作中较为棘手的问题，其致病危险因素较多且复杂，病因及发病机制尚未完全统一，迄今已有多个不同的解释和理论，本文就近年来CVLU病因学的研究进展作一综述。标签：静脉性溃疡；病因学；研究进展；综述文献下肢慢性静脉性溃疡（chronicvenouslegulcer，CVLU）又名静脉淤血性溃疡，是下肢慢性静脉功效不全（chronicvenousinsufficiency，CVI）发展到一定程度的重要临床体现之一，是CVI最严重的并发症。从解剖学上来讲，由于足靴区静脉网比较丰富，静脉管壁较单薄，且皮肤及皮下组织纤薄，持续升高的静脉压造成静脉管壁发生扩张，继发湿疹、色素从容等皮肤营养障碍性病变以及静脉性溃疡，因此CVLU多发于足靴区，特别是踝部内侧，另首先是外踝和足背区，严重时可涉及到小腿下段甚至整个小腿，可为单发或是多发性，大小各异，经久不愈，严重者可持续数十年不愈合，或者是愈合后又很快复发，少数甚至会发生癌变[1]。CVLU人群发病率在欧美高达1%～1.5%，总耗费占其年度卫生保健预算的1%[2]，我国的发病率约为0.4%～1.3%[3]，稍低于欧美国家，但近些年有上升的趋势。据国外统计，静脉性溃疡的复发率高达67%，以上CVI病史的溃疡发生率约为10%[4]。其难治性、高复发率对患者的生活质量造成了严重的影响，造成沉重的社会经济负担的同时，也是临床治疗工作的一大难题，重要因素是长久以来，对CVLU的致病病因仍存在分歧，本文就近年来静脉性溃疡的病因学研究进展作一综述。1血流动力学因素作为血液向心回流的通路，静脉不同于动脉，其管壁较薄，平滑肌、弹力纤维含量较少，缺少收缩性和弹性，静脉内血流缓慢，压力较低。因而静脉血向心回流重要依赖于静脉瓣及肌、关节泵的存在，当静脉瓣或肌关节泵功效受损时，下肢静脉血回流受到影响，深静脉中的部分血液通过交通静脉倒流至踝部的静脉网中，患肢的浅静脉、深静脉以及交通静脉均处在淤血高压状态，造成静脉血的局部淤积、淋巴回流障碍、组织水肿，引发下肢持续性静脉高压[5]，而持续的静脉高压又可进一步引发局部血液循环障碍，使毛细血管扩张，内皮细胞间距增大，通透性增强，红细胞、血浆蛋白等漏出，代谢产物沉积于皮下[6]，组织缺氧，引发皮肤营养障碍，最后造成组织坏死，从而形成溃疡。1.1下肢静脉反流与回流受阻下肢血流异常所造成的静脉高压被认为是静脉性溃疡产生的重要因素[7]。原发性下肢深、浅静脉瓣膜功效不全，先天性下肢深静脉无瓣膜症等，均可引发下肢静脉瓣膜关闭不全以致下肢静脉异常反流，本应返流回心脏的静脉血在下肢产生淤滞，致使静脉压升高，引发组织淤滞性缺氧，形成溃疡[8]。有报道称，深静脉反流患者的溃疡发生率要高于单纯性浅静脉反流的患者，溃疡患者中，有43%的患肢同时存在有深、浅静脉反流，且深静脉反流存在时，浅静脉剥脱术等外科治疗疗效较差，容易复发[9]。下肢静脉回流障碍性疾病，以下肢深静脉血栓形成、下腔静脉阻塞、髂静脉受压综合征、占位性病变压迫深静脉等，可能造成下肢静脉血液回流受阻，使下肢静脉血淤积产生静脉高压，产生下肢静脉迂曲扩张，扩张的下肢静脉引发继发性的下肢静脉瓣关闭不全，功效受损，会进一步加重下肢静脉高压。下肢深静脉血栓形成[10]也可能直接对下肢静脉瓣膜造成损伤，在妨碍下肢静脉血回流的同时，造成下肢静脉瓣膜功损伤，进一步加重溃疡，而这种静脉性溃疡往往难以治愈。1.2交通静脉功效不全功效正常的交通静脉由于其瓣膜的单向开放，可确保静脉血由下肢浅静脉向深静脉的单向流动；交通静脉功效不全时，小腿的肌肉收缩能够使深静脉中部分血液经交通静脉倒流入踝静脉网，使局部发生淤血和静脉高压，同时不可避免地进一步加重静脉穿支瓣膜功效损伤，从而引发浅静脉曲张、组织缺氧等足靴區一系列病理变化。Nicolaides通过研究证明，只有浅静脉反流时，下肢慢性静脉性溃疡的发生率为6%；浅静脉反流的同时伴有交通静脉功效不全时，溃疡发生率为30%；无交通静脉功效不全但深、浅静脉反流时为33%；深、浅静脉都有反流，同时伴有交通静脉功效不全时，溃疡发生率为47%[11]。针对交通静脉功效不全的治疗则能够增进溃疡的愈合，并减少复发的几率[12]。因此有学者认为，小腿交通静脉功效不全在CVI的发展以及静脉性溃疡的产生中起到了重要的作用。1.3肌、关节泵功效损伤作为静脉血向心回流的重要动力来源，肌、关节泵的重要性不言而喻。关节泵涉及足关节至髂关节的活动，踝关节尤为重要；肌泵涉及膝关节上下的各组肌群，以小腿腓肠肌泵尤为重要[13]。腓肠肌泵由小腿腓肠肌和小腿静脉窦构成，静脉窦多位于腓肠肌内，容量约为140mL，靠近于心脏的容量，其每次收缩时能够排出超出小腿总容量60%的静脉血[9]，从而使静脉压减少，因而又被称为是人体的“第二心脏”。静脉性溃疡的发生率与静脉血反流程度及腓肠肌射血分数之间存在有亲密的联系[14]，下肢静脉功效不全并发腓肠肌泵功效减退时溃疡发生率明显增高，溃疡的程度与腓肠肌功效减退有直接关系[15]，腓肠肌泵功效良好时，中度反流的肢体溃疡发生率由可由63%降至30%，重度反流的肢体溃疡发生率可由70%降至41%[9]；腓肠肌泵功效不全时，静脉血排空减少，血液循环障碍，产生下肢静脉高压，致使下肢浅静脉、交通静脉瓣膜破坏，静脉血淤滞，浅静脉曲张，小腿毛细血管形态、数目发生变化，通透性增加，纤维蛋白原渗出，形成纤维蛋白复合物沉积于组织间隙，妨碍组织与毛细血管正常的物质交换，严重破坏了细胞的新陈代谢过程，从而引发溃疡。当影响肌、关节泵功效的因素产生时，如外伤等所致的踝关节活动障碍、长久卧床、因职业或生活习惯久站久坐等，均会造成其收缩力减退，回心血量减少，下肢静脉压升高，从而产生静脉曲张及静脉性溃疡等一系列症状。1.4动静脉瘘即动脉与静脉之间的异常通道，分为先天性和后天性，常体现为周边静脉曲张、皮肤色素从容、溃疡等[16-17]。Haimovici最早提出，异常的动静脉分流与慢性静脉功效不全有关，可能是引发下肢浅静脉曲张以及静脉性溃疡的病因之一[18]。有实验研究证明，行腕部动静脉瘘术后的血液透析患者可形成类似于踝部的静脉性溃疡，予以抗生素治疗后病变也无法愈合，而结扎瘘口后，溃疡很快愈合[19]。动静脉瘘的存在使得部分动脉血并未流经应灌注组织的毛细血管，而是通过瘘口直接流入静脉，造成静脉血流增加，并且促使形成大量的侧枝循环，静脉压持续增高，持续的静脉高压能够造成毛细血管形状及通透性变化，造成组织营养障碍，从而引发溃疡；与此同时，由于动脉血未能有效与组织进行物质交换也可造成组织缺血坏死。1.5淋巴回流异常即使静脉高压以及由此产生的血管异常被认为是静脉性溃疡的重要因素，但其它血管系统的异常也可能在其发病机制中发挥了重要的作用。在维持细胞内环境的稳定及组织间体液的平衡等方面，淋巴管起到了比较重要的作用，组织间过量的小分子物质、体液，均由其引流，而淋巴管的回流量在下肢静脉高压时明显减少。国外有学者通过研究下肢慢性静脉功效不全患者中溃疡患者与未产生溃疡患者的淋巴管的构造证明，溃疡患者的淋巴管构造损伤、功效异常要高于非溃疡患者，因而推测，淋巴管功效的损伤造成局部组织异常，可能是增进下肢静脉溃疡的产生的因素之一[20]。2病理学致病因素下肢静脉性溃疡形成的病理学因素现在尚不完全清晰，现在研究上较多集中在静脉瓣膜、静脉管壁、皮肤组织及营养状况和病变处的血液纤溶活性等，产生了诸多学说，但至今仍未有一种学说或理论能够完整的解释其具体的发病机制。2.1纤维蛋白沉积20世纪80年代有学者提出了“纤维蛋白袖套”学说。正常状况下，白蛋白可由毛细血管向外渗出到周边组织中，而纤维蛋白原则受到限制[21]，持续的下肢静脉高压使血管内皮细胞间隙增宽，造成纤维蛋白原渗出，包绕、沉积于毛细血管周边形成不可溶性纤维蛋白复合物，妨碍组织与毛细血管之间氧和其它营养物质的交换，严重的破坏了细胞的新陈代谢过程，造成局部组织细胞发生缺氧和坏死，从而形成溃疡[22]。有研究证明，在静脉性溃疡患者中，组织型纤溶酶原激活物（tPA）明显减少，而其激活克制物（PAI）则相对增高，毛细血管周边沉积的纤维蛋白难以去除，从而加重了组织缺氧，增进溃疡的形成。因而有学者认为纤维蛋白的病理性沉积是下肢静脉疾病皮肤营养障碍的病理基础[23]。2.2白细胞激活及炎症反映ColeridgeSmith等[24]于1988年提出了“白细胞捕获”学说，即激活的白细胞以及其炎症过程破坏内皮细胞，造成周边实质细胞死亡，从而造成组织损伤，静脉性溃疡形成[25]。近些年来炎症反映在下肢静脉疾病中的作用引发了较多的重视，研究表明，在静脉疾病的发生和发展过程中，白细胞和内皮细胞的炎症反映起到了重要的作用[26]，而涉及选择素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族等在内的细胞粘附分子（CAM）互相协调，共同介导了这个过程[27]；刘大钺等[28]通过采用RT-PCR、流式细胞和免疫组化技术分别对静脉性溃疡患者和正常人下肢静脉血中的mRNA及阳性细胞数体现进行检测，发现CD68（常体现于单核细胞、巨噬细胞等）在下肢静脉性溃疡的发病中含有重要作用。Sola等[29]研究发现，单核细胞趋化因子（OP-1）、白细胞介素8（IL-8）、单核细胞炎症蛋白等多个促炎因子在曲张大隐静脉中升高。陈流华等[30]通过研究证明，RANTES和Fractalkine两种白细胞趋化因子在静脉性溃疡患者静脉血中高体现，从而推测这两种因子可能是造成静脉性溃疡的重要因素之一。白细胞可通过其炎症过程引发静脉瓣膜损伤及静脉壁中层细胞凋亡，从而造成血管紧张性及通透性变化，加重下肢静脉高压；同时白细胞通过吞噬、释放蛋白酶及炎性介质等直接损伤组织，而局部损伤及抗感染能力减少为细菌感染发明了条件[31]，从而进一步增进了下肢静脉性溃疡的形成，并影响溃疡的愈合。总之，静脉性溃疡是白细胞与内皮细胞的黏附、激活，以及细胞因子等炎癥介质的释放等一系列炎症反映共同作用的成果。2.3血管重构血管重构是近年来的研究热点和重点，是细胞增殖、死亡、迁移及血管构造在细胞外基质的合成和降解中的变化过程[32]。刘大钺等[33]研究表明新血管生成与下肢静脉性溃疡的发生发展亲密有关。基质金属蛋白酶（MMPs）是降解细胞外基质的一类蛋白水解酶家族，MMPs与基质金属蛋白酶组织克制因子（TIMP）共同参加调节细胞外基质合成与降解的动态平衡，以维持其正常的构造和功效[34]。大量研究表明，下肢慢性静脉性溃疡患者血液及静脉组织中基质金属蛋白酶（MMPs）含量发生变化：Schmid-Schonbein等[35]研究发现MMP-9在溃疡周边组织中体现明显增加，且与溃疡的愈合负有关；溃疡急性期，TIMP-1和TIMP-2呈低体现，MMP-1、MMP-3、MMP-13呈高体现[36-37]；MMPs水平与伤口不愈合之间存在有关性，溃疡愈合的程度取决于MMPs和TIMP的水平之间的平衡状态[38-39]。下肢静脉性溃疡的愈合过程中，MMPs的体现增加，对控制炎性因子、增进成纤维母细胞生长及克制血管的生成起重要作用[40-42]。因此，有学者推测，MMPs水平的升高，可能会过分降解细胞外基质，影响组织重建，从而克制溃疡的愈合[43]。3其它影响因素有些下肢慢性静脉性溃疡由于有多个因素参加造成病因复杂，如年纪因素，肥胖、糖尿病、风湿系列疾病等，都能够使CVLU进一步加重或是难以痊愈；营养不良、缺少必要的维生素和微量元素等，同样会造成溃疡的难以愈合；Klode等[44]通过研究证明，下肢慢性溃疡的发病有季节性波动，秋冬季发病率明显升高，推测气候因素可能在下肢溃疡发病中起重要作用，提示我们气候因素在静脉性溃疡的临床调查及防止性治疗中，也应引发足够的重视。4结语下肢慢性静脉性溃疡病因复杂，即使近些年来对静脉性溃疡的病因、病理与血流动力学的变化有了更多的认识与研究，但仍未能有明确一致的结论，以至于对其防止及治疗效果仍不十分确切，因此进一步加深对静脉性溃疡的发病机制的研究，是一项十分必要且故意义的工作。[参考文献][1]郭淑芸，吴爱须，何瑛，等.下肢静脉性溃疡的研究进展[J].河北医药，，33（3）：426-428.[2]vanGentWB，HopWC，vanPraagMC，etal.Conservativeversussurgicaltreatmentofvenouslegulcers：aprospective，randomized，multicentertrial[J].JVascSurg，，44（3）：563-571.[3]张纪蔚，张柏根.下肢难治性静脉溃疡[J].中国实用外科杂志，，21（5）：269-271.[4]KalraM，GloviczkiP.Surgicaltreatmentofvenous：roleofsubfascialendoscopicperforatorveinligation[J].SurgClinNorthAm，，83（3）：671-705.[5]RossiA，SozioF，SestiniP，etal.Lymphaticandbloodvesselsinsclerodermaskin，amorphometricanalysis[J].HumPathol，，41（3）：366-374.[6]CaggiatiA，FranceschiniM，HeynR，etal.Skinerythrodiapedesisduringchronicvenousdisorders[J].JVascSurg，，53（6）：1649-1653.[7]NüllenH，NoppeneyT.Diagnosisandtreatmentofvaricoseveins.Part1：definition，epidemiology，etiology，classification，clinicalaspects，diagnosticandindications[J].Chirurg，，81（11）：1035-1044.[8]BerganJJ，Schmid-SchonbeinGW，SmithPD，etal.Chronicvenousdisease[J].NEnglJMed，，355（5）：488-498.[9]王深明.重视静脉性溃疡的基础研究和临床治疗研究[J].中国血管外科杂志（电子版），，1（2）：67-69.[10]AckroydJS，PattisonM，BrowseNL.Astudyofthemechanicalpropertiesoffreshandpreservedhumanfemoralveinwallandvalvecusps[J].BrJSurg，1985，72（2）：117.[11]NicolaidesAN.Surgicalmanagementofdeepvenousreflux[J].VascSury，1997，31（3）：289.[12]O’donnellTF.Theroleofperforatorsinchronicvenousinsufficiency[J].Phlebology，，25（1）：3-10.[13]孙敏莉，张柏根.下肢慢性静脉功效不全的病因与病理[J].中国中西医结合外科杂志，，8（15）：4.[14]RecekC.Venouspressuregradientsinthelowerextremityandthehemodynamicconsequences[J].Vasa，，39（4）：292-297.[15]李大林，陸民.下肢静脉性溃疡与踝关节活动度关系的研究[J].中国普通外科杂志，，14（12）：943.[16]梁香红.高频彩色多普勒超声诊疗下肢动静脉瘘1例[J].航空航天医学杂志，，22（1）：127.[17]毕腾云，熊希，李锐.下肢动静脉瘘的彩色多普勒超声诊疗[J].临床超声医学杂志，，10（5）：343-344.[18]HaimoviciH.Abnormalarteriovenousshuntsassociatedwithchronicvenousinsufficiency[J].JCardiovascSurg（Torino），1976，Nov-Dec（6）：473-482.[19]WoodML，ReillyGD，SmithGT.Ulcerationofthehandsecondarytoaradialarteriovenousfistula：amodelforvaricoseulceration[J].BrMedJ（ClinResEd），1983，287（6400）：1167-1168.[20]FernandezAP，MitevaM，RobertsB，etal.HistopathologicanalysisofdermallymphaticalterationsinchronicvenousinsufficiencyulcersusingD2-40[J].JAmAcadDermatol，，64（6）：1123.[21]杨博华.静脉性溃疡的病因学研究[C].中国中西医结合周边血管疾病学术交流会论文集.中国黑龙江哈尔滨：中国中西医结合学会，：117-119.[22]MirshahiS，SoriaJ，MirshahiM，etal.Expressionofelastaseandfibrininvenouslegulcerbiopsies：apilotstudyofpentoxifyllineversusplacebo[J].JCardiovascPharmacol，1995，25（2）：S101-105.[23]TrentJT，FalabellaA，EaglsteinWH，etal.Venousulcers：pathophysiologyandtreatmentoptions[J].OstomyWoundManage，，51（5）：38-54.[24]ColeridgeSmithPD，ThomasP，ScurrJH，etal.Causesofvenousulceration：anewhypothesis[J].BrMedJ（ClinResEd），1988，296（6638）：1726-1727.[25]张智辉.白细胞激活-慢性静脉功效不全发病机制的近代概念[J].国外医学外科学分册，，13（30）：264.[26]RaffettoJD.Dermalpathology，cellularbiology，andinflammationinchronicvenousdisease[J].ThrombRes，，123（4）：S66-71.[27]WangQ，TangXN，YenariMA.Theinflammatoryresponseinstroke[J].JNeuroimmunol，，184（1-2）：53-68.[28]刘大钺，王深明.白细胞及其有关分化抗原在慢性下肢静脉性溃疡发病作用中的研究[D].广州：中山大学，：5-13.[29]SoláLdelR，AcevesM，DuegasAI，etal.Varicoseveinsshowenhancedchemokineexpression[J].EurJVascEndovascSurg，，38（5）：635-641.[30]陈流华，殷恒讳，叶财盛，等.RANTES和Fractalkine在下肢静脉性溃疡患者静脉血中的表達及其意义[J].中国血管外科杂志，，2（1）：39.[31]吴文健，彭超，陆信武，等.下肢静脉性溃疡与细菌感染的关系探讨[J].泸州医学院学报，，24（3）：227.[32]GibbonsGH，DzauVJ.Theemergingconceptofvascularremodeling[J].NEnglJMed，1994，330（20）：1431-1438.[33]刘大钺，王深明，钱结胜，等.下肢静脉性溃疡与白细胞浸润和新生血管的关系[J].中华实验外科杂志，，22（3）：678-679.[34]BenjaminMM，KhalilRA.Matrixmetalloproteinaseinhibitorsasinvestigativetoolsinthepathogenesisandmanagementofvasculardisease[J].EXS，，103（7）：209-279.[35]Schmid-SchonbeinGW，TakaseS，BerganJJ.Newadvancesintheunderstandingofthepathophysiologyofchronicvenousinsufficiency[J].Angiology，，52（1）：27-34.[36]VaalamoM，MattilaL，JohanssonN，etal.Distinctpopulationsofstromalcellsexpresscollagenase-3（MMP-13）andcollagenase-1（MMP-1）inchroniculcersbutnotinnormallyhealingwounds[J].JInvestDermat，1997，109（1）：96-101.[37]HerouyY，MelliosP，BandemirE，etal.InflammationinstasisdermatitisupregulatesMMP-1，MMP-2andMMP-13expression[J].JDermatolSci，，25（3）：198-205.[38]RaymentEA，UptonZ，ShooterGK.Increasedmatrixmetalloproteinase-9（MMP-9）activityobservedinchronicwoundfluidisrelatedto