重症胰腺炎的发病机制

重症急性胰腺炎的

诊治进展

1整理课件一、重症胰腺炎的概念和评估(一)急性胰腺炎〔AP〕：是胰腺的消化酶消化胰腺本身及其邻近组织引起的急性炎症。〔二〕重症急性胰腺炎〔SAP〕：AP伴有脏器功能障碍〔休克、呼吸衰竭、肾功能衰竭及胃肠道出血〕，或出现局部并发症如坏死、脓肿或假性囊肿。2整理课件SAPⅠ型：无脏器功能障碍者SAPⅡ型：伴脏器功能障碍者3整理课件〔三〕SAP的临床判断指标1、Ranson标准入院时指标入院48小时年龄＞55岁BuN上升1.5mmol/L〔5mg/dl〕白细胞＞16×109/L血钙＜2mmol/L〔8mg/dl〕血糖＞10mmol/LRBC压积下降＞10%血清ALT＞100μ/LPaO2＜60mmμg血清LDH＞600Iμ/L碱缺失〔BD〕＞4mmol/L液体丧失＞6000ml4整理课件三个以上阳性指标那么是SAP有价值的早期诊断指标

7项以上阳性者，病死率达100%

5整理课件2、BanK和wise标准心脏：休克，心动过速〔＞130次/分〕，心律失常，ECG异常肺：呼吸困难，PaO2＜60mmμg〔7.98kPa〕，ARDS肾：尿＜50ml/h，BUN和或C2↑代谢：血钙↓，PH↓，白蛋白↓血液：RBC压积↓，DICNS：意识障碍，局灶体征如有所列的1条或1条以上那么为重症。6整理课件3.Glasgow评分标准：有2项指标阳性那么为SAP年龄＞55岁WBC＞15×109/L血糖＞10埋没了/L〔排除糖尿病〕血BUN＞16mmol/L〔补液后〕PaO2＜60mmol/L血钙＜2mmol/L血清白蛋白＜32g/L血LDH＞600u/L血AST＞100u/L7整理课件4、上海第二医科大学瑞金医院的诊断标准〔1〕腹肌强直，腹膜刺激病症〔2〕烦躁不安，四肢厥冷，皮肤呈斑点状等休克病症〔3〕血钙＜2mmol/L〔4〕腹腔诊断穿刺有高淀粉酶活性的腹水〔5〕与病情不相适应的血、尿淀粉酶突然下降〔6〕肠鸣音显著↓，肠胀气等麻痹性肠梗阻〔7〕Grey—Turner征或Cullen征〔8〕正铁血红蛋白阳性〔9〕肢体出现脂肪坏死〔10〕消化道大量出血〔11〕WBC＞18×109/L及BuN＞14.3mmol/L，血糖＞11.2mmol/L对AP出现以上任何之一时，应拟诊为SAP。8整理课件5．CT评估１)急性AP的CT分级级别得分CT表现A0正常B1局灶性或弥漫性胰腺肿大或不均匀包括胰管扩张，局限性积液C2胰腺病变+胰周脂肪模糊或条状影D3胰腺病变+单个不清的积液E4胰腺病变+多个边界不清的积液或胰腺内或胰周积气表现9整理课件2)坏死分数坏死范围得分CT表现无坏死0胰腺均匀强化1/32无强化占整个胰腺体积的1/3以下1/24无强化占整个胰腺体积的1/3~1/2＞1/26无强化占整个胰腺体积的1/2以上10整理课件3)CT严重指数〔CTseverityindex,CTSI〕=CT级别+坏死分数CT严重指数、SAP的发生率和病死率有相关性严重指数并发症发生率病死率一级〔0~3〕8%3%二级〔4~6〕35%6%三级〔7~10〕92%17%11整理课件二.病因(一)胆道疾病(二)乙醇(三)高脂血症

12整理课件①高脂血症致血液粘稠度增加，血液处于高凝状态，有利于血栓形成；加之血清脂质颗粒聚集堵塞胰腺微血管，从而诱发胰腺微循环障碍。②高脂血症激活血小板，释放大量具有强烈缩血管作用的血栓素A2〔TXA2〕，同时损伤胰腺血管内皮细胞，使具有强烈扩血管作用的前列腺环素〔PGI2〕分泌减少，导致TXA2/PGI2失衡，加重胰腺微循环障碍。13整理课件③过高的乳糜微粒栓塞胰腺的微血管或胰腺实质中形成黄色瘤，乳糜血清也可引发肺水肿和胰腺微循环障碍。④TG被胰脂肪酶水解为FFA，FFA增多诱发酸中毒，激活胰蛋白酶原，进而引起腺泡细胞自身消化及加重胰腺炎的病理损害。⑤FFA对细胞膜的毒性作用，FFA通过细胞膜脂肪过氧化反响，对胰腺腺泡细胞造成损伤。14整理课件(四)药物和毒物药物性AP占AP总数的0.1%--2%,大约260多种药物与AP有关.(五)SOD在特发性AP中,SOD占病因的15%--57%15整理课件三、SAP的发病机制与病理生理

急性胰腺炎的发病机制比较复杂至今尚未被完全阐述清楚。往往有多种因素参与。16整理课件酶异常激活学说过度炎症反响学说微循环障碍学说其他：二次打击学说等17整理课件〔一〕、胰酶的作用A、各种原因→胰蛋白酶原激活→胰蛋白酶→激活其它胰酶。

1、磷脂酶A2〔PLA2〕：是强有力的炎性介质。将胆汁中的卵磷脂和脑磷脂转变为溶血卵磷脂和脑磷脂→破坏膜磷脂结构及微血管→血管通透性↑和缺血→胰腺细胞膜的溶解和破坏。

18整理课件2、弹性蛋白酶：溶解血管弹性纤维，促进蛋白溶解→出血和血栓成。

3、脂肪酶：水解各种脂质、甘油三脂，参与胰腺及周围脂肪坏死液化作用；产生对微血管有毒性的游离脂肪酸导致脂质氧化。19整理课件4、激肽释放酶：使激肽酶原→缓激肽、胰激肽→使血管扩张、血管通透性↑→水肿、休克。

20整理课件B、胰腺自身消化→激活细胞因子→激活补体糸统及凝血、纤溶糸统→血循达远处器官。21整理课件〔二〕、急性炎性介质、细胞因子在SAP中的作用

22整理课件1、单核巨噬细胞激活→释放TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8TNF-α：〔1〕反响性激活单核巨噬细胞和中性粒细胞；〔2〕诱导IL-1、PAF产生，促进PLA2的活化。IL-1：引起中性粒细胞脱颗粒，损伤内皮细胞,促进肝细胞合成急性期蛋白和产生发热。23整理课件IL-6：由TNF-α、IL-1刺激产生。诱导肝细胞合成急性期时相蛋白。IL-8：为中性粒细胞的趋化因子，吸引中性粒细胞至炎症区域〔胰、肺〕，并促进其脱颗粒释放大量自由基破坏组织，并促进其释放弹性蛋白酶。以上促炎因子损伤内皮细胞→血管内皮肿胀、血流淤滞。24整理课件2、PAF〔血小板活化因子〕：

来源：内皮细胞、巨噬细胞、血小板。PLA2为其限速释放酶。作用：〔1〕收缩血管使血小板聚集，释超氧自由基。〔2〕中性粒细胞聚积、脱颗粒产生“呼吸爆化〞。〔3〕使血管通透性增加〔肺、肾、心、胃肠道〕。〔4〕增强内毒素所致的组织损伤。在重胰中起关键作用。使用PAF拮抗剂可减抵IL-6、IL-8，降低血管通透性，减轻重胰的ARDS的程度。25整理课件〔三〕、氧自由基26整理课件AP时氧自由基↑的原因：〔1〕胆汁酸盐、胰酶→激活黄嘌呤氧化酶→次黄嘌呤→O2-。〔2〕上述各种炎性介质，趋化大量中性粒细胞，通过呼吸爆发而产生O2-。〔3〕PLA2、炎性介质、损伤的血管内皮细胞活化血小板→O2-。〔4〕组织、缺血、缺O2、线粒体泄露过多氧自由基，超过SOD的去除能力。27整理课件氧自由基增多引起组织损伤的机制：〔1〕脂质过氧化损伤1、损伤微血管内皮细胞→通透性↑。2、促使白细胞粘附→微循环游滞→血栓加重胰腺炎的病理损伤。3、使胰腺腺细胞破坏→恶性循环。〔2〕共价键结合性损伤。自由基引起损伤是各种病因导致AP的共同环节。28整理课件〔四〕、胰腺循环紊乱29整理课件胰腺小叶的小叶内动脉属终动脉，所以，胰腺组织对缺血高度敏感。胰腺微循环障碍是MAP向SAP转化的重要因素。30整理课件1、花生四烯酸代谢产物的平衡紊乱：〔1〕前列腺素〔PGI2〕/血栓下降〔TXA2〕↓，失去平衡。认为与PLA2活性增多、氧自由基及LPO的增多、补体活化有关。〔2〕白三烯〔LT〕：增加血管通透性、收缩血管、趋化中性粒细胞。同时还抑制心肌收缩效应，引起支气管损坏肠道平滑肌收缩。TNF-α、PAF、PLA2、内毒素及补体活化均可促使其合成和释放。31整理课件2、内皮素〔ET〕/一氧化氮〔NO〕↑

与氧自由基、炎性因子刺激有关。

32整理课件3、白细胞、内皮细胞相互作用〔1〕中性白细胞在细胞因子、氧自由基的诱导下，在血管内皮细胞外表滚动、粘附、变形，并经内皮细胞间隙向血管外游走进入间质，造成间质出血水肿。〔2〕白细胞的粘附使毛细血管后微静脉淤滞，血栓形成，导致和加重胰腺的微循环障碍。33整理课件〔五〕、胰腺腺泡内钙超载34整理课件在各种致病因子的作用下，细胞膜的完整性受到损害，细胞外Ca2+经异常开放的Ca2+通道大量流入细胞，造成细胞内Ca2+超负荷。引起：〔1〕激活PLA2催化膜磷脂水解生成LT、TXA2、PAF，造成胰腺的微循环紊乱。〔2〕细胞内钙离子是参与AP对腹腔内巨噬细胞过度活化的一个重要因素。35整理课件〔六〕感染—第二次打击36整理课件1.细胞免疫功能有减退，其CD4及CD8淋巴细胞有明显减少。2.由于PAF使肠道通透性增加，上皮屏障功能丧失，细菌菌丛从结肠移位至肠系膜淋巴结、腹腔和血循环，再到达胰腺引起感染。3.感染又激活巨噬细胞引起高细胞因子血症，在内毒素、TNF-α及IL-l的诱导下，lL-6、lL-8再度被释放，lL-8趋化吸引更多的中性粒细饱积聚于胰腺、肺及其他组织内。37整理课件4.内源性超氧化物歧化酶的缺乏，谷胱甘肽的缺失，各种氧自由基破环细胞浆膜、质膜、微细胞器；5.释放促凝血因子引起凝血-纤溶的连锁反响；以及产生花生四烯酸代谢产物的炎症介质。加以中性粒细胞弹力酶更具破坏性，造成多器官功能衰竭。这就是近年来提出的第二次打击学说。38整理课件肠管屏障功能失调肠菌移位感染、内毒素释出再激活巨噬细胞及中性粒细胞高细胞因子血症第二次打击全身性炎症反响中性粒细胞在主要器官内堆积多器官功能失常器官衰竭39整理课件〔七〕细胞凋亡与胰腺坏死的关系40整理课件在临床上，70%以上的AP为水肿型，坏死型胰腺炎中胰腺的坏死程度也存在着很大差异，AP发生后，由于致病原因、胰腺解剖的个体差异、胰腺本身的应激反响程度等的不同，胰腺炎也将向不同结局开展。41整理课件不管何种胰腺炎，激活的胰蛋白酶对胰实体的自身消化是其共同途径，胰腺腺泡细胞的破坏程度与病变程度呈平行关系，机体内存在着由基因控制的一种或多种调节因子，调节因子的作用之一就是调控了胰腺细胞的细胞凋亡，细胞凋亡程度影响着的坏死程度。42整理课件之所以发生急性坏死性肤腺炎〔ANP〕是由于没有细胞凋亡出现，水肿型胰腺炎未向坏死型开展是由于凋亡细胞对腺泡细胞具有保护作用。但是，腺泡细胞过度凋亡会加重胰腺的损害。反复发作的慢性胰腺炎患者极少开展为ANP，ANP多为初次发病。43整理课件是否慢性胰腺炎患者胰腺存在较多的凋亡细胞?凋亡细胞如何产生？产生时间、如何作用等都是需要进一步研究的问题。44整理课件综上所述，AP是一个多因素参与的疾病，各因素间相互关联、互相作用，共同促进AP的发生、开展。45整理课件四.SAP的治疗去除诱发因素、维护和调整内环境和器官功能、改善胰腺微循环、防止坏死范围扩展及控制继发感染,重视营养支持以及预防各种并发症发生等,并严格掌握手术适应证,适时进行手术治疗。46整理课件〔一〕禁食、胃肠减压：禁食的目的是使胰腺处于“休息〞状态。食物可促进胃、十二指肠和胰腺分泌,增加胰腺负荷,不利于胰腺病变恢复甚至会加重胰腺病变的开展。根据病情需要禁食1～2周。经鼻胃管持续胃肠减压可防止呕吐，减轻腹胀，增加回心血量，并能减少胃液潴留并进入十二指肠,从而减少促胰泌素和促胰酶素的分泌,使胰腺得到休息。

47整理课件〔二〕补液、防治休克AP特别是重症急性胰腺炎,发病后数小时内腹腔内有大量液体渗出,由于胃肠道麻痹,肠腔内亦有大量液体集聚,以及由于频繁的呕吐,大量液体丧失,致使有效循环血量减少,甚至有的病人处于低血容量休克状态。故宜早期迅速输入大量液体,包括晶体及胶体,并应注意电解质及酸碱失衡的纠正。48整理课件(三)营养支持：SAP使机体处于高分解代谢状态,代谢率高于正常的20%～50%,病人处于严重消耗、负氮平衡、低蛋白血症、免疫力低下状态。足够的营养支持是SAP治疗过程中的重要措施。根据病程开展的不同阶段,采取完全胃肠道外营养(TPN)、胃肠外营养加胃肠内营养(PN+EN)、完全胃肠内营养(TEN)和经口进食的过程。早期禁食，主要靠完全胃肠外营养。完全胃肠外营养TPN期间胰腺处于静止“休息〞状态,不增加胰腺分泌水平。一般在入院后48小时开始TPN支持,根据病情一般需要1～2周,少数病例可以达1～2个月。49整理课件TPN的目的是供给足够的热量、氮、维生素和微量元素。一般认为每日维持125.5～167.4kJ(30～40kCal)/kg的热量和0.2～0.3g/kg的氮量。总热量应到达8368kJ(2000kCal)以上,氮量为10～15g左右。热量用25%～50%葡萄糖和10%～20%的脂肪乳剂供给,两者比例可按热量1∶1计。输入葡萄糖应4～6g加1u胰岛素输注。用复方氨基酸溶液补充氮量。TPN期间应注意有关的并发症,如对高脂血症病人,应减少或慎用脂肪乳剂。对肝、肾功能障碍者,可分别选用支链氨基酸或以氨基酸为主的复方氨基酸溶液。肝功衰竭者应注意控制高血糖。TPN期间亦应注意导管感染等并发症。50整理课件目前认为肠内营养(EN),经空肠、尤其是经远端空肠对胰腺刺激作用小,能保证胰腺休息。与PN相比,EN不仅可使SAP患者营养改善,还可保护肠粘膜及其屏障功能,减少细菌移位和内毒素血症,且费用较低。当血清淀粉酶恢复正常，病症、体征消失后可恢复饮食。51整理课件〔四〕镇痛剧烈腹痛除与胰腺病变程度有关外,尚与胃肠及Oddi括约肌痉挛有关。常用的解痉药物有阿托品、654-2、东莨菪碱等。镇痛剂常用的药物为杜冷丁,虽然杜冷丁的镇痛效果较吗啡差,但引起Oddi括约肌痉挛的程度亦较吗啡轻。如将镇痛药和解痉剂联合应用效果更好。52整理课件〔五〕抑制胰酶分泌及胰酶抑制剂SAP时含有大量胰酶的炎性渗出液经腹膜吸收入血后加重全身中毒病症和胰外器官损害。抑制胰腺外分泌药物有利于病情恢复，临床上常用的药：53整理课件生长抑素及其类似物(奥曲肽)机制:1.直接抑制胰腺外分泌2.抑制其他胃肠道激素如胃酸、胃蛋白酶。3.抑制PLA2的活性4.抑制胰腺细胞内的TNF的基因表达。54整理课件奥曲肽用法：生长抑素8肽0.1～0.2mg,1次/8h,或0.1mg,1次/6h皮下注射5～7天。生长抑素14肽虽然半衰期短,但可松弛Oddi括约肌,需要持续缓慢静脉滴注,6mg/d,连用5～7天。停药指征为：临床病症改善、腹痛消失，和/或血清淀粉酶活性降至正常。55整理课件乌司他丁机制:1.抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等蛋白水解酶；2.抑制透明质酸酶、淀粉酶、脂肪酶等糖类和脂类代解酶，从而减轻自身消化，降低内毒素的吸收，抑制炎症介质释放。3.可稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放;4.抑制心肌抑制因子，改善循环等对多器官起保护作用56整理课件用法:乌司他丁100000U溶于5%葡萄糖液(或生理盐水)250ml中，滴注2h，每日2次，共3d，3d后改为每天1次(50000U/d)，疗程共5一l0d，5d后无效可改用其他药物。57整理课件PGE1机制:1.改善胰腺和重要脏器的微循环;2.抑制多种内源性刺激引起的胰腺分泌功能;3.保护细胞及细胞器稳定性.用法:58整理课件5-氟尿嘧啶机制:1.抑制胰腺外分泌功能;2.抑制免疫细胞的蛋白质的合成而减少各种细胞因子的产生和释放用法：250mg参加500ml生理盐水中静脉滴注,每日1次,连用5～7天。59整理课件(六)糖皮质激素机制:1.抑制炎症介质;2.减轻内毒素血症反响;3.改善胰腺和重要脏器的微循环;4.去除氧自由基.使用指针:1.有ARDS倾向者;2.有休克加重表现者;3.中毒病症特别严重者;4.有肾上腺功能减退表现者;5.心肌损害者用法:地塞米松20—40mg/日60整理课件(七)特异性的免疫生化治疗TNF-ɑ抗体PLT活化因子拮抗剂IL-1拮抗剂61整理课件(八)改善微循环早期应用低分子右旋糖酐和丹参注射液静脉滴入,有助于改善胰腺和内脏的微循环、降低血液粘度、减少血小板凝聚和提高血浆胶体渗透压。PGE162整理课件(九)抗生素应用

对于轻症非胆源性急性胰腺炎不推荐常规使用抗生素。对于胆源性轻症急性胰腺炎，或重症急性胰腺炎应常规使用抗生素。63整理课件胰腺坏死灶的感染是SAP致死的首要因素,感染促发器官衰竭及死亡。因此,预防和治疗感染已成为SAP治疗中的关键问题。胰腺坏死继发感染多发生于胰腺炎发病后2周左右,发病1、2、3周的感染发生率分别为25%、45%和60%。胰腺感染的病原菌主要来自于胃肠道细菌移位,多为肠道杆菌、肠球菌、厌氧类杆菌和真菌。抗菌药物应在感染发生之前应用才能起到预防作用。64整理课件抗生素的应用应遵循：抗菌谱为革兰氏阴性菌和厌氧菌为主、脂溶性强、有效通过血胰屏障等三大原那么。故推荐甲硝唑联合喹诺酮内药物为一线用药，疗效不佳时改用伊木匹能或根据药敏结果，疗程为7～14d，特殊情况下可延长应用65整理课件要注意真菌感染的诊断，临床上无法用细菌感染来解释发热等表现时，应考虑到真菌感染的可能，SAP合并深部真菌感染的发生率高达53.2%,以肠源性条件致病性真菌感染为主。可经验性应用抗真菌药，常用的抗真菌药物有氟康唑、酮康唑、制霉菌素等。同时进行血液或体液真菌培养。66整理课件(十).预防和治疗肠道衰竭

对于SAP患者，应密切观察腹部体征及排便情况，监测肠鸣音的变化。及早给予促肠道动力药物，包括生大黄、硫酸镁、乳果糖等；给予微生态制剂调节肠道细菌菌群：应用谷氨酰胺制剂保护肠道黏膜屏障。同时可应用中药，如皮硝外敷。病情允许下，尽可能尽早恢复饮食或肠内营养对预防肠道衰竭具有重要意义。67整理课件(十一).血液滤过SAP正是由于早期促炎细胞因子所产生的一系列连锁反响和放大效应,即瀑布效应(Cascade),使大量的继发细胞因子和炎症介质释放,从而导致全身炎症反响综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)。68整理课件血液滤过是当前临床早期去除过