抗精神病药物的安全性

抗精神病药物的平安性1整理课件精神病前期 精神病期 恢复期/残留期前驱病症 急性精神病 残留病症P.Mogary.1997全病程的概念2整理课件理想的抗精神病药物无副作用一种剂量防止复发迅速而全面的改善精神病症3整理课件EPS剂量依赖性EPSTD催乳素升高抗胆碱能作用氯丙嗪+~+++++++++++甲硫达嗪+++++++++++氟哌啶醇+++++++++±+++氯氮平000+++0利培酮++++低0~±±奥氮平++低±0~±思瑞康±低+00=缺乏;±=最小;+=轻度;++=中度;+++=重度

低血压镇静体重增加+++++++++++++++++++++++++++~++++++~++++++~+++~+++±典型与非典型抗精神病药不良反响的比较4整理课件抗精神病药物的副作用抗胆碱能副作用体位性低血压癫痫镇静作用转氨酶升高催乳素相关不良反响血液学:粒缺等血栓栓塞2体重增加TDEPS糖尿病1AfterCaseyD.JClinPsychiatry1996;57(11):40–5;2HäggSetal.Lancet2000;355:1155–6;3WirshingDAetal.BiolPsychiatry1998;44(8):778–83Q--T间期延长抗精神病药物的副作用5整理课件

药物不良反响的类型(1)不良反响的发生是药物药理作用的延伸；与剂量正相关；可预测；可预防；发生率高，死亡率低6整理课件

不良反响的发生与药物药理作用无明显关系；与剂量大小无关；难预测；难预防〔注意询问家族史、过敏史、用药史有助于预防〕；发生率低，死亡率高。

药物不良反响的类型(2)7整理课件不良反响严重程度分类可危及生命的不良反响粒缺猝死心血管不良反响糖尿病酮症酸中毒可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反响TD肝功能异常诱发癫痫体重增加催乳素相关不良反响：有生育要求的女性患者糖尿病8整理课件不良反响严重程度分类一般不良反响：影响生活质量及依从性镇静作用抗胆碱能不良反响EPS催乳素相关不良反响：其他患者9整理课件粒缺猝死心血管不良反响可危及生命的不良反响10整理课件粒缺１、氯氮平粒细胞缺乏发生率：1－2%前６个月危险性最大 与氯氮平的剂量无关，发生速度很快死亡率：1/10,000２、第一代药物及其他第二代药物血液学危险发生率：1/1500－2500Meltzer等，200011整理课件氯氮平所致白细胞下降金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比较的17项研究(其中11项对照药物为氯氮平)发现＊:白细胞下降的例:氯氮平: 6.7%维思通: 0.3%处理：常规要求前6个月每周查血一次＊金卫东等，山东精神医学，2001,Vol.14,No.2,78-8312整理课件猝死华于静(苏州广济)：8例，25~175mg/d，平均150mg/d，25~69岁董淑杰(黑龙江三院)：3例酒精中毒，100mg/d，数小时~1天，突昏迷，心率快，死亡傅金国(万县)：男女各1，23/53岁，5天后2月后突倒地死亡叶杰华：男38，75mg/d，25mg/晚，鼾声，晨5时突死亡，窒息？张成华：男40/57，125~375mg/d，突呼吸困难，死亡于宏伟(泰安复退)：男1女1，35/27岁，300~350mg/d，心跳骤停兰胜作(袁州)：男36，食管分泌多，窒息突死孙希昌(吉林六院)：2例，400~450mg/d，嗜睡、共济失调、心率快、昏迷、死亡13整理课件研究例数:维思通组135例;氯氮平152例方法:服药后1,2,4,8周进行EKG监测结果:维思通对EKG的影响明显低于氯氮平:窦速:维思通5.88%;氯氮平43.75%T波改变:维思通1.48%;氯氮平11.84%总的异常例次:维思通68/540(12.4%);氯氮平363/628(56.3%)-孟庆珍著对心电图的影响14整理课件TD肝功能异常诱发癫痫体重增加催乳素相关不良反响糖尿病可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反响15整理课件TD发生率

1年中TD发生率(%)Meanage40yearsCsernanskyJG,etal.NEnglJMed2002;346:16–22维思通与氟哌啶醇16整理课件平安性－肝功能病患比例 GOT/GPTstatus 9.4% >90IU/L 2.1% >200IU/L 0.2% >400IU/L a.至峰值的平均时间为28天1.Beasley,Psychopharmacology(Berl)1996;124:159-167 4.Tollefson,AmJPsychiatry1997;154:457-4652.Beasley,Neuropsychopharmacology1996;14:111-123 5.Beasley,JClinPsychiatry1997;58(suppl10):13-173.Beasley,EurNeuropsychopharmacol.Inpress 6.喹硫平II期临床报告奥氮平治疗期间出现暂时性的肝转酶(GOT/GPT)上升1－5，a的比例(N=2075)喹硫平治疗期间出现暂时性的肝转酶(sGPT/ALT)上升的比例610.5%17整理课件诱发癫痫１、氯氮平日量300毫克以下：1%日量300毫克-600毫克：2.7%日量600毫克以上：4.4%２、利培酮、奥兰扎平、色汀度与抚慰剂相似CaseyDE.JClinPsychiatry1997;58:S55-6218整理课件精神分裂症患者体重增加

可能产生的后果导致心血管疾病,死亡率增加增加某些癌症的危险性造成心理社会负担影响治疗依从性增加患糖尿病的危险性19整理课件抗精神病药物所导致的体重增加P=placebo;ZIP=ziprasidone;CPZ=chlorpromazine;OLZ=olanzapine;CLZ=clozapine.Sources:AllisonDBetal,CINP.1998.AllisonDBetal.AmJPsychiatry.1999;156:1686–1696.WeightGain(kg)治疗10周时体重增加的荟萃分析–101235PZIPCPZOLZRIS4CLZHAL一项聚集80个研究、30000患者的荟萃分析结果20整理课件１、与漏斗结节系统D2受体被阻滞有关２、程度重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪轻度：奥兰扎平、喹硫平 几无：氯氮平３、治疗期间月经紊乱、性功能障碍与之有关高催乳素血症：典型与非典型药物21整理课件催乳素相关不良反响催乳素水平升高与D2受体相关,D2受体是典型与非典型抗精神病药物的作用位点催乳素水平与临床表现并不完全一致提示催乳素水平升高是抗精神病药物共同需要面对的问题所有第二代抗精神病药物均可引起，如奥氮平*、奎硫平†、利培酮、氯氮平‡、齐哌西酮§，利培酮相对更明显可能与剂量相关*Olanzapine[packageinsert].Indianapolis,Ind:EliLillyandCompany;1999.†Quetiapine[packageinsert].Wilmington,Del:ZenecaPharmaceuticals;1997.‡MillerDD.JClinPsychiatry.2000;61(suppl8):14-17.§Ziprasidone[packageinsert].NewYork,NY:Pfizer,Inc;2001.22整理课件特定情况下的可能原因状态 可能原因

闭经/

精神分裂症未治疗痛经*†

怀孕

甲状腺功能减退 口服避孕药 体重减轻 应激 绝经 性功能障碍*† 精神分裂症未治疗 抽烟 物质滥用 糖尿病 焦虑/抑郁 泌乳* 产后 Sources:*DicksonRA,GlazerWM.SchizophrRes.1999;35:S75-S86.†RakelRE.TextbookofFamilyPractice.4thed.Philadelphia,Pa:W.B.SaundersCompany;1990:1194,1531-1532.结合临床情况考虑催乳素问题23整理课件有效处理催乳素升高引起的不良反响详细了解病史确定可能的诱发或风险因素根据患者情况，适当降低剂量可以尝试低剂量多巴胺冲动剂*或中药等如小剂量溴隐亭，益母草、逍遥丸、乌鸡白凤丸及达营丸等其他活血化瘀类中药重新评估或换用其他抗精神病药物

Source:*AmericanPsychiatricAssociation.Practiceguidelineforthetreatmentofpatientswithschizophrenia.AmJPsychiatry.1997;154(suppl4):1-63.24整理课件Patient10102030405060708090100050100150200250300350400450500550

Risperidone治疗时间(days)催乳素水平(mcg/L)0催乳素水平维思通剂量Cabergoline(.25mg)Cabergoline(2mg)Cabergoline(1mg)

LouiseG.Cohenetal.MGHCabergoline(卡麦角林)可有效治疗催乳素升高25整理课件氯氮平引起血糖异常及糖尿病DavidHenderson,CNSDrugs2002;16(2):77-89;JAMAOctober24/31,2001-Vol286,No.18发生率%追踪5年观察N＝8236.6%52.4%FBG

140mg/dl糖尿病26整理课件糖尿病累积患病率-氯氮平(n=82)%糖尿病诊断率月份HendersonDC,etal.AmJPsych2000;157:975-81;

Henderson,CNSDrugs2002;16(2):77-8927整理课件奥氮平－诱发血糖异常DavidHenderson,CNSDrugs2002;16(2):77-89;JAMAOctober24/31,2001-Vol286,No.18血糖异常发生率〔FBG140mg/dl)N＝5233%1%奥氮平基线28整理课件

6.716† 4.023† 2.436*氯氮平 3.208‡ 2.603‡ 1.945†低效价抗精神病药物 1.989† 1.638* 1.696‡高效价抗精神病药物

2.436† 2.546‡ 2.436‡奥氮平 0.794 1.239 1.253利培酮8Months

6Months4Months排除观察前已患有糖尿病的患者，那么正常人群OR值视为1MahmoudetalACNP2000.糖尿病相对危险度(OR)-与基线比*P<0.1;†P<0.05;‡P<0.001.29整理课件镇静作用抗胆碱能不良反响EPS一般不良反响:影响生活质量及依从性30整理课件镇静作用对患者的影响并非治疗作用会掩盖某些精神病病症但不能控制影响日常生活、工作、学习不能从事需警觉性工作使认知功能恶化＊易跌倒，老年人尤甚＊Lantz,M,J.Geriatr.PsychiatryNeurol.9,107-119(1996)31整理课件抗精神病药物H1受体结合率1.RichelsonE,JClinPsychiatry1996;57(suppl11):4-11H1受体亲和力7.10.0534.89.1111436010203040苯海拉明氟哌啶醇维思通奋乃静喹硫平氯丙嗪奥氮平氯氮平2.0H1受体的高亲和力与嗜睡及体重增加有关32整理课件镇静作用患者调研结果显示，镇静作用是氯氮平及第一代抗精神病药物最常见的不良反响也是最影响患者日常生活的不良反响重度：氯氮平中度：奥氮平，喹硫平几无：利培酮过度镇静：造成病人社交退缩的重要原因维持治疗期造成不依从的三大副作用之一33整理课件最影响患者日常生活的不良反响是疲倦与嗜睡SingLee,ReportfromtheAsiamentalillnesspatientsurvey调查对象为服用传统抗精神病药物的患者，中国包括氯氮平最影响患者生活的三大副作用34整理课件镇静作用与抗精神病作用的生化机制不同镇静作用：H1，GABA，NE抗精神病作用：DA，5-HT镇静作用对精神病性病症无根本治疗作用镇静作用不是抗精神病药物必备的作用镇静作用与抗精神病作用35整理课件不同方式对全病程治疗的影响强镇静性抗

精神病药物

弱镇静性抗精神病药物＋镇静剂

镇静作用加抗精神病作用控制急性精神病症

镇静作用无法撤除随时撤除镇静剂抗精神病药物发挥作用乏力，倦怠，嗜睡，肥胖，认知功能受损，

认知功能良好重返社会

X急性期过后36整理课件抗胆碱能作用抗胆碱能副反响能够损伤认知功能 中枢抗胆碱能毒性能导致记忆及认知受损，思维紊乱，谵妄，嗜睡及幻觉…这些病症更多见于用强抗胆碱能效果的治疗中。〞 ——美国精神科学会治疗指南，1997中枢损害 外周损害

-记忆 -视物模糊-学习能力-便秘 -谵妄 -口干 -尿潴留 37整理课件1.RichelsonE,JClinPsychiatry1996;57(suppl11):4-110.053432532000.0090.02010203040506070阿托品维思通氟哌啶醇喹硫平氯丙嗪氯氮平奥氮平Reference=200对M1受体的亲和力抗精神病药物M1受体结合率重度：氯氮平中度：奥氮平轻度：喹硫平几无：利培酮38整理课件１、典型药物EPS常见且较重：30%２、使用治疗剂量的非典型药物，EPS发生率与抚慰剂相似