肝硬化患者肝功分级的演变及特点

肝硬化患者肝功分级的演变及特点

为了评估肝硬化患者的肝功能准备和预后，通过全面的经验、回顾性研究和前瞻性研究，评估肝脏功能，并对肝功能进行定量分解。目前公认评判一个模型好的标准为指标较少、容易获得,且客观、易于推广。现就肝功能分级的演变及特点进行介绍。1961年Child的同事Wantz和Payne,总结了131名肝硬化门静脉高压患者或其它门静脉高压患者门腔静脉吻合术后的病死率,将肝硬化患者根据病情的严重程度分为轻、中、重组。1964年Child与Turcotte将Child-Turcotte分级作为专著“SurgeryandPortalHypertension”的一章而发表。他们采用了到目前为止仍常用的五项指标(白蛋白、腹水、脑病、胆红素、营养状况)将肝硬化患者分为A、B、C组。A组患者没有黄疸、腹水与脑病,白蛋白水平正常,营养状况较好,可正常工作;C组患者即晚期肝病患者:有黄疸、腹水,甚至昏迷、营养状况较差,白蛋白水平较低;B组介于A组与C组之间。对128名患者选择性门腔静脉分流术后的病死率进行了回顾性研究,其中A组、B组、C组的病死率分别为0%、9%、53%,即此分级可较好的评价肝功能的储备。虽然这些指标的选择与分级没有经过实验证明、统计学证实,但经过近40年的临床实践,将肝硬化患者根据Child-Turcotte进行分级仍得到广泛的应用。但后来人们逐渐认识到这种分级方法划分过于笼统且指标分级时存在着一定的困难:如腹水、脑病、营养状况均为主观判断指标,易受临床医生主观认识的影响;白蛋白,腹水、脑病的程度均随治疗而改变,很难对其作出正确判断;有时不能将患者所有指标恰好归为一组;且在一组内不能区分不同患者病情的严重程度。1973年,Pugh为了克服Child-Turcotte分级的缺陷而对其作了修改,即Child-Turcotte-Pugh分级。他用凝血酶原时间(PT)代替了营养状况,将五项指标按照病情的严重程度分别计为1、2、3分,每1名患者的五项分值相加,5～6分为A级、7-9分为B级、10～15分为C级。此评分方法在评价38名患者进行门腔静脉分流术后的预后时证实是非常有用的,A、B、C组的病死率分别为29%、38%、88%。此后,Child-TurcottePugh评分被广泛应用于肝硬化患者的描述性研究或临床治疗中。Child-Turcotte-Pugh分级较Child-Turcotte分级更准确、更细致地对肝硬化患者病情的严重程度作出了划分,也有不足之处:(1)不能评价显著的实验室异常,如胆红素为3mg/dl与20mg/dl、白蛋白为2.8g/dl与1.6g/dl的患者计相同的分值,如果单纯从分值看两者病情的严重程度是相同的,但从临床上观察到其预后可截然不同;(2)所有的指标未给予正确权重,如白蛋白为3.4g/dl的患者与有2级脑病的患者均计2分,总分值相同时两者的预后可以相似也可以相差甚远;(3)难以对腹水与脑病作出正确的分级且它们的分级随着治疗而改变;(4)较客观的指标如白蛋白、PT在实验室内部与实验室之间由于检测方法与试剂的不同而不同,因此可比性较差,如在某一实验室组织凝血活酶的国际敏感指数(ISI)为1,对照为10s,PT为15s,计2分;而同一患者在另一实验室组织凝血活酶的ISI为2.5,对照为12s,PT为14s,计1分。就Child-Turcotte-Pugh评分/Child-Turcotte分级而言,它们是否可以准确预测肝硬化患者的预后一直存在着争议。Christensen等曾对肝硬化患者的12个变量及Child-Turcotte分级做了回归分析,认为Child-Turcotte分级判断预后是不全面的,不是影响生存的重要因素。而Infante-Rivard等研究认为Child-Turcotte-Pugh评分可很好预测肝硬化患者的1年生存率。尽管从统计学角度,并非所有指标都是生存的独立预测因素,但综合而言,它预测病死率的敏感度为78%、特异性为83%。Kamath等用Child-Turcotte-Pugh评分评价了失代偿期肝硬化患者3个月的病死率:A级4%、B级14%、C级51%,C统计值(Concordance-statistic)为0.84,说明它可很好预测失代偿期肝硬化患者3个月病死率。Malinchoc等也用它对经颈静脉肝内门腔静脉分流术(TIPS)后的肝硬化患者3个月生存率作了评估,其中12名肌酐大于1.6mg/dl的B级患者3个月病死率为75%;而63名肾功正常的C级患者3个月病死率为14%,说明Child-Turcotte-Pugh评分结合肾功能检查可更准确预测肝硬化患者的短期生存率。后来研究者们尝试加入新的变量或者进行更复杂的检测来更准确的评估肝硬化患者的预后。但迄今为止在临床研究与临床实验中尚没有一个新的评分模型或肝功检测方法可以取代Child-Turcotte-Pugh评分的地位。对肝硬化患者是进行评分还是定量测定肝脏的生理功能,这是一个一直令专家们困惑的问题。一方面量化肝功能试验是较复杂的过程,而Child-Turcotte-Pugh评分简单易行;另一方面,反映肝脏代谢能力的各种因素可能会对与患者预后密切相关的病理生理过程提供有用的信息。从长远的角度,应该对其进一步研究。随着肝移植的广泛开展,需要进行肝移植的人数在增加,这与供肝的缺乏发生了矛盾。1997年专家们推荐将ChildTurcotte-Pugh评分作为决定晚期肝硬化患者进入美国器官共享网络(UNOS)肝移植候选人名单先后的标准。其B级相当于UNOS3级;C级相当于UNOS2级;暴发性肝衰竭患者为UNOS1级。肝移植顺序为UNOS1>2>3。但在每一级内需要靠等待时间的长短来决定肝移植的先后顺序,这仍然不能保证供肝公平合理的分配。鉴于上述原因及Child-Turcotte-Pugh评分中指标的主观性及不能准确预测90%晚期肝硬化患者的1年生存率,2001年Kamath等提出了新的评价体系,既终末期肝病模型(Modelforend-stageliverdisease,MELD),公式为3.8×loge[胆红素(mg/dl)]+11.2×loge(INR)+9.6×loge[肌酐(mg/dl)]+6.4×(病因:胆汁性或酒精性0;其它1)。他们最初将MELD成功地用于评估肝硬化患者经TIPS后的短期生存率,以后发现它还可以较准确判断终末期肝病患者1周、3月、1年死亡危险度。这个模型的正确性在4组患者得到验证:包括失代偿期肝硬化住院患者、非胆汁性肝硬化门诊患者、原发性胆汁性肝硬化患者、自1980年以来患肝硬化的患者,这些患者3个月病死率的C统计值分别为0.87、0.80、0.87及0.78。因此MELD评分被认为可决定终末期肝病患者病情严重程度,代替Child-Turcotte-Pugh评分与等待时间来决定终末期肝病患者肝移植的先后顺序。MELD评分作为一个新的评价体系,有其优势:(1)它有合理的统计学与临床意义,符合目前公认理想模型的标准。(2)它结合了肾脏的功能,肝肾综合征是肝硬化患者的晚期并发症,肌酐是反映肾功能衰竭最敏感及最客观的指标。(3)它是一个连续的评分系统,可对病情的严重程度作出细致的划分。虽然有些专家认为此评分是一个较理想的预测终末期肝病患者预后的模型,但它如能解决以下问题可能会更完善:(1)INR即PTR的国际标准化比率。由于组织凝血活酶来源的不同,使PT变化很大,可比性较差,因此将PT进行了标准化,虽然INR可将口服抗凝治疗患者的PT标准化但它适合于肝病患者否,仍存在着很大争议,因此将它作为决定肝移植先后顺序的三大因素之一是欠妥的。(2)门静脉高压并发症是肝硬化患者的严重并发症,临床经验与许多研究认为门静脉高压并发症严重影响了肝硬化患者的预后,剔除门静脉高压的任何指标似乎与常理不符。门静脉高压及其并发症可导致或加速肝硬化患者的死亡,但它却与INR、BIL无明显的相关性,如果从肝功能的储备来决定肝移植的先后顺序这一角度而言,MELD评分似乎是合理的,但如果将MELD评分作为决定终末期肝病患者病情严重程度来判断预后,剔除门静脉高压并发症似乎是不合理的。(3)MELD的提出者拿出了似乎合理的数据,即使不考虑腹水、静脉曲张、细菌性腹膜炎、脑病,并不影响MELD的区分能力,即能够根据患者的相对危险度进行正确的排序,但它不能准确预测终末期肝病患者的实际生存时间。最近Botta等回顾性评估了129例肝硬化患者的生存率,计算每例患者的MELD与Child-Turcotte-Pugh评分,检测了单乙基甘氨酰二甲代苯胺(MEGX)。31例患者在随访第一年内死亡,死亡患者与存活患者的Child-Turcotte-Pugh评分、MELD与MEGX水平显著不同。血清肌酐、INR和MEGX水平与6个月病死率独立相关,而上述指标结合腹水的存在与一年病死率密切相关。这是第一次证实MELD与肝脏损伤程度有良好的相关性。他认为MELD评分是评价欧洲肝硬化患者短期和中期存活率较好的方法,它至少与Child-Turcotte-Pugh评分一样好且