进展期胃癌术后腹腔热灌注化疗的mea分析

进展期胃癌术后腹腔热灌注化疗的mea分析

胃肠道肿瘤是由上皮组织产生的肿瘤，是世界上最常见的肿瘤之一。据估计,2002年全球约有934000例新发胃癌患者,占所有新发癌症患者的8.6%,居新发肿瘤患者人数的第4位,有2/3的病例出现在发展中国家,其中42%出现在中国。胃癌在癌症相关死亡中位列病因的第2位,是我国最常见的恶性肿瘤,发病率和病死率均居首位。目前,大部分胃癌在确诊时已是进展期,手术是获得长期生存的首选,但胃癌术后复发及转移极大地影响了治疗效果。减少胃癌术后复发及远处转移率、降低死亡风险,是肿瘤学界长期努力的目标之一。腹腔热灌注化疗(intraperitonealhyperthermicperfusionchemotherapy,IHPC)是热疗、化疗和腹腔灌注三者的有机结合。IHPC联合静脉全身化疗(intravenouschemotherapy,IC)的双途径治疗方法,一方面可提高药物局部浓度和生物利用度,另一方面可弥补全身剂量的不足。部分学者主张在术中进行IHPC,但手术中进行IHPC延长了手术和麻醉时间,同时也增加了一定的风险。近年来很多学者对术后非麻醉状态下的IHPC进行了研究,认为其缩短了麻醉、手术时间,减少了风险。目前已有相关术中IHPC的系统评价,而单纯术后IHPC的临床试验虽然很多,但尚缺乏系统评价的指导。为进一步指导临床,亟需相关的系统评价。本研究旨在对进展期胃癌术后IHPC的疗效和安全性进行系统评价,为进一步的临床实践提供参考依据。1数据和方法1.1文件纳入标准1.1.1研究类型1.1.2研究主题1.1.3化疗药物的使用进展期胃癌术后IHPC+IC与术后单纯IC比较,且每个RCT中IHPC组与IC组所用化疗方案相同(各RCT间主要化疗药物相同)。IHPC组患者在行胃癌术后使用大量溶解有化疗药物的溶液预热到43℃左右,灌洗腹膜腔,同时接受静脉全身化疗;IC组患者仅接受胃癌术后静脉全身化疗。1.1.4结局指标1.2手检研究内容计算机检索CochraneLibrary、PubMed、EM-base和中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、数字化期刊全文数据库,同时从参考文献中进行追溯查找,检索时间均为从建库至2011年7月1日。收集所有比较进展期胃癌术后IHPC+IC与术后单纯IC的随机对照试验。随机对照试验检索遵循Cochrane系统评价手册5.1中描述的RCT检索策略。检索词分目标疾病和干预措施两大部分,并根据具体数据库调整,所有检索采用主题词与自由词相结合的方式,所有检索策略通过多次预检索后确定。手检胃癌术后IHPC的相关文献以及相关文献的参考文献。其它检索用GoogleScholar、MedicalMartix等搜索引擎在互联网上查找相关文献,追查已纳入文献的参考文献,与本领域的专家、通讯作者等联系以获取以上检索未发现的相关信息。1.3资料提取和质量评定根据预先制定的纳入排除标准筛选文献,阅读所获文献题目和摘要,排除明显不符合纳入标准的文献后,对可能符合纳入标准的文献阅读全文,以确定是否符合纳入标准并提取相关资料,核对纳入文献的结果。对符合纳入标准的RCT进行资料提取,填写资料提取表格。所有步骤由两名评价员独立进行并交叉核对,如遇分歧,通过讨论解决。对有分歧而难以确定的问题由第三方判断,缺乏的资料通过与作者联系予以补充。提取资料包括:(1)试验的基本情况、两组患者的基线情况和疾病状况;(2)试验设计、研究时间和随访时间、干预措施、失访人数和失访处理、反应研究质量的指标等。(3)结局测量指标:生存率、术后复发率及远处转移率、相关不良反应及并发症的发生率。1.4质量评价标准参照Cochrane手册提供的评价条目并结合本研究特点,选择适当的标准进行质量评价:(1)随机分配方法;(2)分配方案隐藏;(3)基于结局指标的基线情况,是否具有良好的可比性;(4)结果数据的完整性,失访情况;(5)如有失访,是否采用了意向性分析来检验结论的稳定性。1.5亚组间效应分析统计用Cochrane协作网提供的RevMan5.1版软件。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性(P>0.1,I2<50%)时,采用固定效应模型进行合并分析;如各研究间存在统计学异质性(P<0.1,I2>50%),分析其异质性来源,根据可能导致异质性的因素进行亚组分析。当亚组内各研究间及亚组间有足够相似性(亚组P>0.1,I2<50%)时,则用固定效应模型进行Meta分析;若纳入研究各亚组间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时,则采用随机效应模型进行分析;如两组间异质性过大,则采用描述性分析;必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。如果亚组内仅有一个研究,则该研究的疗效与安全性分析仍采用与Meta分析相同的统计量。2结果2.1纳入文献的类型初检出相关文献681篇,通过EndNote文献管理软件去重185篇,进一步阅读文题及摘要排除385篇,初步纳入文献111篇;阅读全文后排除93篇,最终纳入18个RCT[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23],共2299例患者(图1)。2.2随机分配隐藏纳入各RCT组间因素基本匹配,具有可比性。所有入选RCT均声明随机分组,但无法判断随机分配隐藏的实施情况。所有研究均未对患者设盲,但这与腹腔热灌注作为干预措施,不可能对患者设盲有关。各纳入RCT的基本特征及质量评价见表1。2.3综合分析的结果2.3.1术后生存率2.3.2ihpc组3年复发率、rt3年基于连续转移率4个RCT1年复发率的Meta分析结果显示,IHPC组1年复发率低于IC组,但其差异无统计学意义[OR=0.63,95%CI(0.32,1.24),P=0.18]。8个RCT[7,12,13,16,17,18,20,23]3年复发率的Meta分析结果显示,IHPC组3年复发率低于IC组,其差异有统计学意义[OR=0.39,95%CI(0.29,0.52),P<0.00001]。6个RCT[9,11,15,16,17,19]5年复发率的Meta分析结果显示,IHPC组5年复发率低于IC组,其差异有统计学意义[OR=0.54,95%CI(0.40,0.72),P<0.0001]。4个RCT3年远处转移率的Meta分析结果显示,IHPC组3年远处转移率低于IC组,其差异有统计学意义。[OR=0.55,95%CI(0.38,0.78),P<0.0009]。3个RCT5年远处转移率的Meta分析结果显示,IHPC组5年远处转移率低于IC组,其差异有统计学意义[OR=0.58,95%CI(0.42,0.81),P<0.001](表2)。2.3.3两组患者发生情况的差异9个RCT[7,9,11,12,13,15,16,18,22]报告了腹痛发生率,11个RCT[7,9,11,12,13,14,15,16,19,20,22]报告了腹胀发生率,6个RCT[12,13,15,16,18,21]报告了肠梗阻发生率,5个RCT报告了脱发发生率,10个RCT[6,7,8,9,10,11,14,17,21,22]报告了恶心呕吐发生率,10个RCT[6,7,8,9,10,11,14,17,21,22]报告了骨髓抑制发生率,5个RCT报告了肝脏损害发生率。Meta分析结果显示:IHCP组恶心呕吐、骨髓抑制及肝脏损害的发生率均低于对照组,但只有恶心呕吐发生率的差异有统计学意义[OR=0.65,95%CI(0.45,0.95),P=0.03],而骨髓抑制及肝脏损害发生率的差异无统计学意义。IHPC组腹痛、腹胀、肠梗阻及脱发的发生率均高于IC组,其中腹痛、腹胀发生率的差异有统计学意义[腹痛:OR=2.20,95%CI(1.58,3.07),P<0.00001;腹胀:OR=7.00,95%CI(2.67,18.36),P<0.0001],而肠梗阻及脱发的发生率差异无统计学意义(表3)。2.3.4发表负面指控对纳入文献进行漏斗图分析。漏斗图对称性较好,提示结果受发表偏倚影响的可能性较小(图3)。3讨论3.1化疗及水煮前处理外科手术目前仍是治疗进展期胃癌的主要手段,但单纯手术后5年生存率很低,致死的主要原因是术后复发与远处转移。在术后的辅助治疗方面,Sugarbaker的研究显示,腹腔化疗较IC有药代动力学的优势,其杀瘤作用更强。腹腔内化疗具有高选择区域化疗的药代动力学特点,药物较少进入体循环,全身毒副作用小。IHPC是温热疗法与腹腔化疗的结合,有协同的细胞毒和抗肿瘤增敏作用。Koga等报道,将化疗灌注液加温到42~44℃后,注入腹腔,热效应能使癌细胞染色体破坏,溶酶体释放,直接破坏肿瘤细胞,同时增强细胞膜通透性,有利于化疗药物的吸收与渗透,并增强化疗药物的细胞毒性作用,对微小转移灶可利用肿瘤组织反射调节散热能力差的特性使肿瘤组织血管痉挛,导致微循环不可逆损害。温热液中化疗药与温热同时作用效果最大,而且大剂量灌注既可使癌组织充分接触抗癌药,又可达到冲洗效果。IHPC是热疗、化疗和腹腔灌注三者的有机结合,在理论上较单纯的IC具有非常明显的优势。本系统评价结果显示:相对于单纯IC而言,IHPC+IC的双途径疗法能降低术后复发率和远处转移率而提高生存率;在安全性方面,降低了恶心呕吐的发生率,但增加了腹痛、腹胀的风险。由于相关研究均报道对症处理后腹痛、腹胀症状好转或消失,不影响治疗进行,故权衡利弊,在临床实践中推荐实施进展期胃癌术后的IHPC。但应注意尽量降低不良反应及并发症所带来的负面影响。实施IHPC+IC尚应结合临床实践和新的研究成果进行必要改进,如灌洗时间、灌洗液的成份和温度、化疗药物的配伍和剂量以及不良反应及并发症的预防等。进一步的基础研究将有利于深入阐释IHPC的原理并优化IHPC的实施方案,从而为推动这一有效措施的临床应用发挥积极的作用。3.2定的临床异质性(1)纳入的RCT质量不高,因而降低了本系统评价的证据强度;(2)各RCT之间的化疗方案不尽相同,存在一定的临床异质性,可能会对结果造成一定的影响;(3)已有单纯术中IHPC的外文RCT,但因不符合本研究的纳入标准而被排除,导致本系统评价缺乏国外的相关数据,所以其结果对国外患者的适用性尚待考证。上述各种原因势必影响到系统评价结果的证据强度,因此,本系统评价结果仅作为临床实践的参考,在临床实践中尚需结合具体情况进行调整。3.3纳入研究的一般意见外科学领域的RCT,从治疗的流程到结果的判定,高度依赖医师的临床经验,且试验的实施必须尊重患者的知情同意权。因此,在随机分配方案的隐藏以及盲法的实施上有特殊困难。本研究纳入的18个RCT,因未对随机分配的细节及意向性分析等情况进行描述,表明其在方法学上有一定的局限性。希望以后的临床试验能在方法学上有所突破,实现质的飞跃。本研究纳入的RCT,关于复发和转移的诊断及安全性评价标准不统一,诊断的敏感性与特异性,以及安全性评价标准各异,因此,测量偏倚是客观存在的,势必降低复发转移和安全性评价的证据强度。希望今后统一各种相关的诊断和评价标准,控制可能产生偏倚的各种情况,以提高相关研究的准确性并有利于对该方面临床试验结果的评价。此外,所有纳入RCT均未报告经济学指标,致使我们未能进行相关的经济学分析,建议以后的临床试验注意收集并报告相关的经济学数据,以实现不同干预措施的经济学评价。总之,今后尚需进行更多设计、实施和报告均良好的高质量RCT,以得出更为可靠的结论,从而为进展期胃癌患者的术后治疗提供更好的临床指导。随机对照试验,无论是否采用随机隐藏或盲法,语种不限。确诊为进展期原发性胃癌的术后患者。生存率、术后复发率及远处转移率、并发症及不良反应发生率。16个RCT[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]1年生存率的Meta分析结果显示,IHPC组1年生存率高于I组,其差异有统计学意义[OR=1.88,95%CI(1.492.39),P<0.00001]。6个RCT[10,12,15,18,20,22]2年生存率的Meta分析结果显示,IHPC组2年生存率高于I组,其差异有统计学意义[OR=2.45,95%CI(1