中医药治疗晚期非小细胞肺癌的多中心随机对照研究

中医药治疗晚期非小细胞肺癌的多中心随机对照研究

对于不能手术的晚期非小细胞肺癌（ius），化学治疗是治疗晚发性肺的重要方法之一，但疗效并不理想。中药治疗晚期肺癌有一定的临床疗效。按照前瞻性、随机、对照的临床流行病学原则,我们开展了中医药对Ⅲ、Ⅳ期NSCLC的多中心临床试验,取得较好的疗效。1数据和方法1.1病例选择及辨证分型从2001年12月开始至2004年1月31日随访结束,纳入研究的病例共324例,除去剔除或脱落病例,最后完成的合格病例为294例,其中中医组99例,中西医组103例,西医组92例。年龄28～80岁,中位年龄60岁。男性214例,女性80例。全部病例均经病理学或细胞学诊断为非小细胞肺癌,其中鳞癌95例,腺癌176例,其他类型23例。Ⅲa期32例,Ⅲb期115例,Ⅳ期147例。中央型肺癌113例,周围型肺癌182例,其他类型2例。中医辨证分型:肺郁痰瘀型66例,脾虚痰湿型72例,阴虚痰热型26例,气阴两虚型38例。3组治疗前一般资料比较,除年龄外(中医组比中西医组和西医组年龄偏大),在性别、病理分型、病理分期、病理位置、辨证分型等基线特征方面差异无统计学意义(P>0.05)。1.2选择病例的基准1.2.1并发症及其辨证分型遵照中华人民共和国医政司编写的《常见恶性肿瘤诊治规范》中的原发性支气管肺癌的诊断标准。中医辨证分型按肺郁痰瘀、脾虚痰湿、阴虚痰热、气阴两虚4型分治。分期标准按国际抗癌联盟(UICC)1997年制定的肺癌TMN分期系统。1.2.2病例选择及排除标准(1)纳入标准:符合中华人民共和国医政司编写的《常见恶性肿瘤诊治规范》中的诊断标准;经病理或细胞学诊断为Ⅲ、Ⅳ非小细胞肺癌;估计生存期超过3个月;不能或不愿手术者;卡氏评分s≥60分;年龄18～80岁;各项检查指标符合化疗适应症;停止放、化疗超过1个月;愿意接受本方案治疗、能按医嘱坚持服药、依从性好的患者。(2)排除标准:不符合上述纳入标准;无明确的肿瘤病灶(包括可测量和不可测量的);妊娠期或哺乳期妇女;合并严重的心脑血管疾病,或精神障碍等疾病者。1.3患者分组及临床试验情况采用前瞻性、多中心、随机、对照的临床研究方法,将合格病例通过SAS软件PROCPLAN过程得出随机数字,按1:1:1比例分成中医组(A组)、中西医组(B组)以及西医组(C组),临床试验在6家医院进行。1.4中医治疗联合化疗组中医组治疗方案:采用辨病与辨证相结合的治疗方法。辨病治疗口服中成药鹤蟾片(广州中药一厂生产,ZZ-3051-粤卫药准字第113026号)每次6片,3次/d,连续服用90d;参一胶囊(吉林亚泰制药有限公司生产,国药试字Z20000002)每次2片,2次/d,连续服用90d;辨证治疗按肺郁痰瘀、脾虚痰湿、阴虚痰热、气阴两虚4型口服汤剂;治疗周期1个月为1个疗程,共3个疗程。中西医组治疗方案:中医治疗同中医组病例。化疗方案用含铂类的NP或VP方案,诺维本(NVB)25mg/m2或长春地辛(VDS)3mg/m2,每疗程第1天(d1)和第8天(d8)静脉注射(iv);顺铂(DDP)20mg/m2,每疗程第1～5天(d1～5)静脉滴注(ivdrip),或DDP80～100mg/m2,每疗程第1天(d1)静脉滴注;各个协作单位根据实际情况选用;化疗周期为3个疗程。西医组治疗方案:化疗同中西医组化疗方案。1.5统计方法用SPSS10.0软件包建立数据库,进行数据分析。生存时间为入组时间至随访结束时间、失访或死亡时间。疾病进展时间为病情进展、失访、死亡或随访结束时间。用乘积极限法(Kaplan-Meier法)进行生存分析,计算中位生存期、疾病进展时间及其生存率。2中医组和两种组转归并失访率治疗3个月后进行随访,至随访结束生存时间超过1年者80例,占27.21%。随访期间死亡177例,随访结束尚生存102例,失访15例,病死率为60.20%,失访率为5.10%。中医组99例中,完全数据58个,截尾数据41个;中西医组103例,完全数据57个,截尾数据46个;西医组92例,完全数据55个,截尾数据37个;截尾值共占42.18%。2.1中位生存期和生存率3中医药在病例生存情况分析生存分析是将事件的结果和出现这一结果所经历的时间结合起来分析的一种统计分析方法,它不仅可以从事件结局的好坏,而且可以从事件的特定时间,如某病经治疗后存活的时间长短进行分析比较,因而能够更为全面地反映治疗效果。非小细胞肺癌确诊时约70%为Ⅲ、Ⅳ期且失去手术机会。近十年出现的所谓第3代肺癌化疗药物,如泰素、泰素帝、健择等,与顺铂的联合方案,提高了晚期肺癌的治疗效果,但其1年生存率仅为33%;肿瘤缓解率为17%～22%,中位生存时间不到8个月。国内报道单用中医药治疗晚期肺癌100例以上者的疗效统计分析,其病灶稳定率约为67%～87%,中位生存期为9.5～13.8个月,均高于同期化疗对照组。陈氏等以化疗作为对照,对单纯采用中医药治疗NSCLC的Meta分析结果显示,中位生存期中医药组平均335.4d,化疗组231.8d,表明中医药的疗效特点是稳定率高,有效率低,但中医药组远期生存显示了一定的优势。杨氏等对280例NSCLC进行了回顾性调查,全部病例总的中位生存期为9.5个月,Ⅲb期为11.7个月,Ⅳ期为8.8个月。其中47.2%的患者接受中西医结合治疗,中位生存期为11.2个月;25.6%的患者接受纯中医抗肿瘤治疗,中位生存期为10个月,18.5%和9.0%的患者接受单纯西医抗肿瘤治疗和单纯支持治疗,中位生存期分别为6.4个月和1.7个月。多因素分析显示:影响生存期的主要因素有临床分期、肝转移和治疗措施,其中单纯西医治疗与中西医结合治疗比较差异有显著性意义(P<0.01)。本研究根据肺癌“痰、热、虚”的病机,采用辨病与辨证相结合的治疗方法,分为肺郁痰瘀型、脾虚痰湿型、阴虚痰热型、气阴两虚型4型辨证服用汤剂,同时口服鹤蟾片和参一胶囊。研究按照GCP原则,采用前瞻性、多中心、随机、对照的方法进行临床研究,生存分析结果与文献基本一致,结果表明,中西医组肺癌患者生存时间最长、累积生存率最高,其次为中医组,西医组的生存期最短、生存率最低。其中,中西医组、中医组较西医组中位生存期分别延长了约4个月和2个月,一年生存受益分别增加了6.69%、3.21%。虽然由于样本量不足,组间差异未见显著性意义,但就总体趋向来看,中医药治疗可延长晚期肺癌患者的生存期,与化疗结合可进一步提高生存期,显示出较好的临床应用价值,证明中医药治疗Ⅲ、Ⅳ期肺癌具有一定的优势。本研究的中医组、中西医组、西医组3种治疗方案的中位生存期和中位疾病进展时间差异无统计学意义,可能与截尾数据所占比例较大(共占42.18%)、样本量较少及观察周期短有关。从临床实际分析,中医组、中西医组较西医组的中位生存期分别延长了约4个月和2个月,说明中医药在治疗非小细胞肺癌方面仍有一定的临床应用价值。中医组的中位生存时间(tsurvival,median)为292d,1年累积生存率(pone-yearsurvival)为45.38%;中西医组的中位生存时间为355d,1年累积生存率为48.86%;西医组的中位生存时间为236d,1年累积生存率为42.17%(见表1)。从生存率曲线图(图1)可见,总体上中西医组的生存率曲线最高,中医组次之,西医组最低,其中中医组与中西医组曲线较接近。经Logrank检验,差异无统计学意义(P>0.05)。2.2中医组与西医组疾病无进展率的比较中医组中位TTP(tTTP,median)为1