美国过敏性鼻炎的发病机制及研究进展

美国过敏性鼻炎的发病机制及研究进展

过敏性鼻炎（即股草热）影响了美国10%和欧洲20%的人口。这种疾病在花粉季节、霉菌季节或全年发生,常见过敏原包含尘螨、花粉、宠物毛、蟑螂、霉菌等。过敏性鼻炎常发生在儿童期,平均年龄在10岁左右。过敏性鼻炎同过敏性哮喘一样,其发病率增加,尤其在城市地区,其发病率更高。其发病原因不清楚,许多学者认为过敏性鼻炎是一个比较复杂疾病,它使患者和/或其家人不能正常工作或学习。美国每年花近6亿美元医疗保险费治疗过敏性疾病。脱敏疗法(Desensitization)又称为特异性免疫治疗(Specificimmunotherapy)或减敏疗法(Hyposensitization)。1997年WHO根据多年来对特异性免疫治疗机制的了解和临床疗效,提出了新的术语即特异性变态反应疫苗治疗(Specificallergyvaccination,SAV)。SAV是在临床上确定过敏性疾病患者的变应原后,将该变应原制成变应原提取液并配制成各种不同浓度的制剂,经反复注射或通过其他给药途径与患者反复接触,剂量由小到大,浓度由低到高,从而提高患者对该种变应原的耐受性,当再次接触此种变应原时,不再产生过敏现象或过敏现象得以减轻。1治疗慢性两大任务的临床治疗进展1911年Noon开始试用SAV(当时称为脱敏疗法)来治疗花粉症,至今已有100年的历史,此后逐渐改进治疗方法,并用于治疗其他变应原引起的各种过敏性疾病。70年代后期John'sHopkins大学著名变态反应学家P.S.Norman曾倡议不再使用脱敏或减敏等名词,推荐用变应原免疫治疗(Allergenimmunotherapy)的名词。在过去的几十年里,由于该疗法可能激发严重的过敏反应以及吸入糖皮质激素治疗过敏性有了较好的疗效后,SAV一度曾受到冷落。近年来随着对吸入糖皮质激素疗效局限性的认识,SAV的疗效得到重新评价,其在治疗过敏性疾病的地位重新得到WHO的肯定。研究表明,过敏性疾病是由于免疫应答中Th1/Th2的比例失衡和其他一些因素综合引起的。免疫治疗可以通过调节过敏性疾病的细胞免疫应答和体液免疫应答,干扰Ⅰ型变态反应的自然发展进程,同时也可预防发生新变应原的变态反应发生以及防止由过敏性鼻炎发展到哮喘。SAV是迄今为止对过敏性疾病进行病因治疗的最直接方法,主要用于过敏性鼻炎等过敏症等Ⅰ型变态反应性疾病的防治。欧洲变态反应和临床免疫学学会(EAACI)分别在1988年和1992年较为全面地总结了近年来SAV的研究进展,肯定了SAV对过敏性鼻炎等过敏性疾病具有预防发作和病因治疗的双重意义,且疗效持久,副作用少。1997年日内瓦WHO变应原免疫治疗工作组会议,公布了WHO立场文件(Allergenimmunotherapy:Therapeuticvaccinesforallergicdiseases),成为全球变态反应疾病的治疗指南。由于变应原的标准化有了很大进展,会议决定把变应原浸液(Allergenextract)改称为变应原疫苗(Allergenvaccine),纳入药品管理和注册范围。1997年柏林国际变态反应研讨会明确指出了SAV的适应证、开始治疗的最好时机和疗程。由于采用高纯度、高免疫原性和低变应原性的标准化变应原制剂,加上治疗方法的改进以及非注射途径的应用,使SAV的疗效逐渐提高和更为安全,成为目前过敏性鼻炎病缓解期治疗中的重要措施之一,在目前以吸入糖皮质激素等抗炎药物为主过敏性鼻炎治疗方案中占有一席之地。瞻望21世纪的SAV,将围绕以下四方面进行研究:(1)变应原基因免疫治疗:通过DNA疫苗将微量变应原基因导入体内,使机体产生持久的免疫反应;(2)重组变应原治疗。利用基因工程技术重组变应原的抗原蛋白进行免疫治疗,可为变应原疫苗的商品化提供物质保障;(3)突击免疫治疗、口服或舌下免疫治疗的研究;(4)对SAV在过敏性鼻炎患儿的特应症早期运用干预性治疗的可行性进行研究。免疫治疗改变过敏性鼻炎病程:过敏性鼻炎等过敏性疾病的规范化治疗应该联合使用药物治疗和SAV。通过药物治疗控制过敏性鼻炎患者的症状,而SAV能改变过敏性鼻炎病演变过程和改善预后,如通过降低对变应原的敏感性,通过抑制或消除鼻腔炎症来减轻过敏性鼻炎症状,减少过敏性鼻炎患者的用药量,提高患者生命质量,从而改善过敏性鼻炎等过敏性疾病的预后,并有可能使一些过敏性鼻炎患者得到治愈。免疫治疗改变过敏呼吸道疾病自然过程例证之一,就是在停止免疫治疗后,其临床上过敏症状继续缓解。2免疫药物综合征和禁忌综合征2.1抗过敏药物(1)不可能避免的过敏原。(2)抗过敏药物不能控制过敏的症状。(3)抗过敏药物引起副作用或与日常必须服的药配伍禁忌证。(4)减少长期用药。(5)要病因治疗,而不要症状治疗。(6)控制过敏性哮喘发生。(7)蜂过敏。2.2不同人群使用免疫治疗的问题(1)不能控制的严重过敏性哮喘。(2)一些心脏病或肺病。(3)已用心脏病的B阻断剂。(4)食物过敏或慢性寻麻疹。孕妇和儿童是如何使用?免疫治疗对已接受免疫治疗的孕妇是安全的。如果你是一名孕妇,你不要进行脱敏治疗;但是你已进行脱敏治疗,当你怀孕时,你可以维续半量脱敏治疗。对过敏的儿童,脱敏治疗可以避免过敏性哮喘发生,脱敏治疗可以避免儿童发生新的过敏原。2岁儿童不应进行脱敏,3~4岁儿童进行长期免疫治疗比较困难,因此脱敏治疗在5岁后才开始脱敏治疗。3免疫治疗的效果脱敏之前要做何试验?在开始脱敏之前,你的医生也许要用一个皮试来证明,什么样过敏原引起你的过敏症状。一个皮肤试验,即一定量过敏原被刺入你的皮肤,然后观察皮肤20min,如果皮肤出现红肿,表明你对这种过敏原有反应。常规免疫治疗过程为三年或三年以上,开始每周注射逐量增加的过敏原剂量,常在4~6个月后达到最大耐受量,患者以后每隔4~6周皮下注射最高浓度维持量。脱敏治疗要多长时间才起效?在脱敏治疗的第一年,过敏症状改善,最明显过敏症状改善在第二年,第三年许多患者对注射针内过敏原不敏感和不再对过敏原反应。许多患者要脱敏几年,最终一部分患者在停止脱敏治疗后可保持脱敏状态,一部分患者要继续脱敏治疗,避免过敏症状出现。如果在第一年,你的症状不改善,你的医生将重新评估,也许过敏剂量要调整,或其他过敏原加入注射针里,有时为了其他治疗,停止脱敏治疗。过敏症状缓解持续多久?这是变化的。对一些患者免疫治疗导致终生没有过敏症状出现,尤其对儿童或较长时间脱敏的患者;其他患者要持续长期脱敏,以避免过敏症状出现。停止免疫治疗后,1/3患者没有过敏症状;1/3患者过敏症状改善;1/3患者过敏症状回到以前。以前临床研究也建议长期免疫治,许多学者研究停止免疫治疗后效果,有两种结果:第一种,有一些变化,一些患者随时间延长,过敏症状回到以前;第二种,治疗停止后,皮试和黏膜激发试验强阳性,但他们过敏症状改善。近来有研究表明蛇毒免疫治疗对蜂叮咬过敏的患者有效,支持此结果。3~5年免疫治疗可诱导长期免疫反应,减少蜂叮咬过敏反应的风险。Durham等报道这项研究,他们提出免疫治疗是长期缓解、也许是永久缓解,用传统花粉提取物制成过敏原进行3~4年免疫治疗,在免疫治疗停止后,患者过敏症状消失持续至少3年,这种过敏症状消失是由于持续免疫变化引起的,包括在皮下炎症反应期的细胞脱颗粒,这些免疫反应是过敏症状持续消失的原因。脱敏治疗能引起过敏反应吗?脱敏反应常常是安全的,但是其含有引起过敏反应的物质,因此过敏反应是可能的,其过敏反应包括:局部反应,包括红、肿、痒等症,这些症状常在4~8h后消失;全身反应极少发生,存在一定的危险性,应注意打喷涕、鼻塞、荨麻疹,严重反应可有喉梗阻、气喘、胸闷;过敏休克,在极少见的患者出现,它引起血压降低、呼吸困难。过敏性休克是致命的,如果常规每周或每月注射,极少发生过敏性休克。在注射过程中,过敏性哮喘患者比过敏性鼻炎出现全身反应多,过敏性休克多发生在过敏性哮喘患者中,由于风险增加,中重度哮喘患者不要用免疫治疗,注射前口服抗组胺药或激素,虽然它影响早期过敏症状观察,但它可以帮助缓解副作用发生。4从安全到可靠集群免疫治疗或突击免疫治疗是一种改良方法,在起始阶段可以加速,每次需要在医生观察下,注射逐步增量过敏原几针,这样可以减少去医院注射的时间,快速达到维持量,从而快速缓解患者的过敏症状。研究表明它是安全的,但它增加过敏反应的风险,患者必须严格选择,注意观察严重过敏反应。在一些患者中,因为注射会引起过敏反应,应在有抢救条件及医生在场情况下进行注射,每次注射后,患者在医院观察至少20min,它较少引起的全身过敏反应。5舌下脱敏的临床特点1909年Noon用自动免疫法治疗花粉性鼻炎获得成功,开创了免疫治疗新纪元。经过半个多世纪的实践,免疫治疗显示了一定的临床效果,但是自从20世纪80年代起,由于英国发生了数例由于注射免疫治疗制剂而死亡的病例,导致有关政府机构下令全面禁止免疫治疗。1986年Scadding和Brostoff首次利用舌下脱敏疗法(即舌下特异性免疫治疗(SLIT)成功治疗变应性鼻炎,让人们对免疫疗法重新燃起了希望。1992年,世界卫生组织(WHO)通过循证医学的方法确认Ⅰ型变态反应疾病的免疫治疗是有效的,并认为“如条件具备,应尽早应用”,免疫治疗得以重新推广。1993年,欧洲变态反应和临床免疫学会(EAACI)指出舌下特异性免疫治疗(SLIT)可能是一种潜在有价值的治疗方法。1998年《WHO变应原免疫治疗意见书》意见书指出“脱敏治疗是唯一可能根治过敏性疾病的方法”的观点,并正式推荐舌下特异性免疫治疗的有效性和安全性。目前在欧美等发达国家舌下脱敏的治疗已得到大力推广,而皮下注射的免疫治疗方式则由于其潜在的危害而渐渐淡出主流医疗方案。2004年世界卫生组织认可SLIT为治疗某些变应性疾病如变应性鼻炎等的主要治疗方法之一。对尘螨引起的过敏性鼻炎,患者经过舌下尘螨免疫治疗后,体内免疫学指标也有改变。由于舌下黏膜组织较薄,这些位于黏膜表面的朗格罕细胞会在接触抗原的时候,捕捉到变应原存在的信号,变应原疫苗能迅速吸收,从而启动脱敏反应。包括血清IgG4水平上升,Th2/Th1细胞比值改善等。由于是通过舌下给药,通常不会产生过敏性休克等严重不良反应,极少数患者偶有轻度皮疹或轻度腹泻,停止治疗或减量即可恢复。舌下脱敏治疗的机制是因为舌下黏膜有极多的朗格罕细胞,通过吸收微量尘螨变应原后将其加工转变成螨多肽信息,通过提呈给Th0细胞,使Th0细胞向Th1细胞转化,阻止变态反应的发生。舌下脱敏治疗是利用过敏原的提取物滴入舌下,使呼吸道黏膜产生耐受性,从而减轻或控制过敏症状,到达脱敏治疗的目的。其临床特点在于:(1)全球发展最快的脱敏治疗(即特异性免疫治疗或免疫治疗)方法,符合世界卫生组织推荐的对症+对因的理性化治疗方案。(2)标本兼治:根本性治疗过敏性疾病,起效显著,脱敏彻底;克服传统的激素类化学药物“只在疾病发作时对症治疗,治标不治本”的局限性,且随着服用时间的延长,具有不同程度的不良反应可能产生一定的耐药。(3)安全性高:全球范围内,使用30年未有严重副作用发生的病例报道,最大程度保障了脱敏治疗的长期用药安全性;避免注射