+抗动脉粥样硬化药

第21章

调血脂药与抗动脉粥样硬化药(lipidemic-modulatingdrugsandantitheroscleroticdrugs)动脉粥样硬化(atherosclerosis)是缺血性心脑血管病的病理基础。为发达国家人口死亡的主要原因，在我国也有死亡率增高的倾向。动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广，防治动脉粥样硬化常用调血脂药和抗动脉粥样硬化药。概述第一节调血脂药血脂即血浆或血清中所含的脂类。血脂与载脂蛋白结合形成脂蛋白后溶于血浆，进行转运和代谢。脂蛋白（LP）：乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）

血脂胆固醇（Ch）三酰甘油（TG）磷脂（PL）游离脂肪酸（FFA）＋载脂蛋白（apo）脂蛋白系统（LPs）溶于血浆胆固醇酯（CE）游离胆固醇（FC）总胆固醇(TC)血浆脂质代谢紊乱或高密度脂蛋白（HDL）浓度＜正常脂蛋白（a）(参与胆固醇的逆转运)增加都称为血浆脂质代谢紊乱。血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）乳糜微粒（CM）浓度＞正常浓度（高脂血症）DoiHetal.Circulation2000;102:670-676;ColomeCetal.Atherosclerosis2000;

149:295-302;CockerillGWetal.ArteriosclerThrombVascBiol1995;15:1987-1994.HDLLDLCM,VLDL,IDL>25nm20–25nmPotentiallyproinflammatory8–10nmPotentiallyanti-

inflammatory【脂蛋白的大小】3.血浆脂质代谢紊乱与动脉粥样硬化血浆脂质代谢紊乱是动脉粥样形成的重要危险因素。

大量临床试验证明，血浆中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）下降，都会使冠心病的危险性增加；与此相反，降低血浆中总胆固醇量和LDL-C水平降低或升高HDL-C水平，可延缓动脉粥样病变的进展，减少冠心病的危险。VLDL和TG可能不是独立的危险因素，但是它们与TC间明显相关，和心血管病的死亡率也有关。所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。调血脂药物抗高脂血症药按作用机制的不同可分为：1.主要降低TC和LDL的药物2.主要降低TG及VLDL的药物一、主要降低TC和LDL的药物【化学结构】【药理作用】【应用】【不良反应】洛伐他汀（一）HMG-CoA还原酶抑制剂－他汀类乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羟戊酸鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇STATINS【他汀类】1.调血脂作用:↓LDL-C＞TC＞TG,略↑HDL-C机制：⑴竞争性抑制HMG-CoA还原酶，↓Ch合成。⑵代偿性增加LDL受体数量及活性,血浆LDL↓。【药理作用】乙酰CoAHMGCoA合成酶HMGCoAHMGCoA还原酶甲羟戊酸(MVA)胆固醇(胆固醇)(限速酶)他汀类×2.非调血脂作用改善血管内皮功能，提高内皮细胞对扩血管物质的反应性抑制VSMCs的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞形成，稳定并缩小动脉硬化斑块降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应抑制单核-巨噬细胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纤溶活性［临床应用］1．高脂蛋白血症：（用于各种原发性和继发性高胆固醇血症）Ⅱa型、Ⅱb和Ⅲ型；Ⅱ型糖尿病和肾病综合征致高Ch血症。2．预防心脑血管急性事件：用于冠心病一级和二级预防，明显↓发病率和死亡率。3．肾病综合征：调血脂及↓肾小球膜细胞增殖，延缓肾动脉硬化。4．抑制血管成形术后再狭窄。［不良反应］胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛。约1%致转氨酶↑,与剂量有关,停药2～3个月可恢复。＜1%发生肌病综合征，肌痛、CPK↑(肌酸磷酸激酶),严重者可因横纹肌溶解（辛伐他汀、西立伐他汀）而致急性肾衰，甚至死亡。不宜与贝特类合用。

洛伐他汀：作用稳定，2周显效，4~6周达最佳疗效辛伐他汀：作用较洛伐他汀强1倍，尚能延缓AS病变进程，减少心脏事件和不稳定心绞痛发生普伐他汀：降脂、抗炎氟伐他汀：调脂、抑制血小板聚集、改善胰岛素抵抗阿伐他汀：与氟伐他汀相似，但降TG作用强，大剂量对纯合子家族性高Ch血症有效常用的他汀类药物（二）影响胆固醇吸收的药物——

胆汁酸结合树脂考来烯胺和考来替泊cholestyramine又称消胆胺，强碱性阴离子交换树脂，亲水但不溶于水colestipol又称降胆宁，弱碱性阴离子交换树脂，亲水且不溶于水【药理作用及机制】降低TC和LDL-C，对TG、VLDL影响小，对HDL几无影响在肠道中通过离子交换与胆汁酸结合：⑴减少食物中脂类吸收；⑵阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用(阻滞肝肠循环)；⑶促肝中Ch转化为胆汁酸；

⑷肝细胞表面LDL受体↑，活性↑。血浆TC↓20%LDL-C↓25%【应用及不良反应】用于Ⅱa、Ⅱb及杂合子