阿司匹林原料药的质量检测-原料药质量标准

前导三原料药质量标准导一：原料药

——指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API（ActivePharmaceuticalIngredient）

《药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注证》，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。

原料药要经过SFDA审批获得注册证后方可生产销售原料药原料药涉及的注册分类1.未在国内外上市销售的药品

1.1通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；

1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；

1.3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品

3.1已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂1、3、4类原料药需与制剂同时申报，6类可单独申报原料药导一：原料药（二）原料、试剂和有机溶剂要有标准

化学名称、组成和结构明确经过分离纯化有商业来源理化性质明确，稳定性满足工艺的要求有公认的制备方法可查，质量可控对于手性药物——考虑起始原料的光学纯度（1）起始原料的一般要求导一：原料药（2）复杂起始原料

1）化工原料

有针对性地建立起始原料的内控标准。重点关注有关物质、有毒的有机溶剂和催化剂残留、以及其它可能带来安全性问题的聚合物、生物污染物等特殊杂质。

2）国内已批准生产的原料药

申请人只需提供所用的原料药的合法来源、批准证明性文件、质量标准和出厂检验报告。

导一：原料药

3）在生产工艺中所用的起始原料为化工产品，但该原料已有药用标准。

在申报资料中仍需提供该原料的实际合成工艺，并对工艺中引入或产生的有毒杂质和试剂进行研究分析，有针对性的制定内控标准的检查项目和检查方法，可以参照已有的药用标准确定检查项目的限度。提交合成工艺和内控标准导一：原料药一类溶剂，当根据文献或其他相关资料确定合成工艺时，注册申请人应避免质量标准（苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷）二类溶剂，建议限制使用，特别是毒性较大的不易作为重结晶溶剂三类溶剂，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%（3）试剂及有机溶剂导一：原料药

对合成过程中所使用的全部第二类溶剂及精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。

6类仿制中，原料药应首选不使用第一类溶剂的工艺路线，当无法避免而不得已使用时，需关注方法的合理性，特别是灵敏度方面的要求导一：原料药——对反应过程和中间体的质控是终产品质量的可靠保证，对反应过种中产生的中间体的质控研究和可能产生的杂质分析、控制，是提高工艺水平，保证产品质量的重要步骤（三）合成中间过程要进行控制“好的产品是生产出来的，而不是检验出来的”导一：原料药反应终点的监测与中间体质控方法——建议在合成过程中采用TLC等方法监测反应进程，对关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳定。对手性药物尤为重要定量…导一：原料药一、原料药结构确证导二：原料药质量标准1、内容：化学名称、分子结构式（包括立体构型）、分子式、分子量测试样品的精制方法及纯度（纯度测定方法）如果为仿制药，可获得对照品，应提供对照品的来源、纯度等信息测试方法（元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振波谱、热分析、粉末X-射线衍射等），所用仪器及测试条件，包括针对立体构型、结晶溶剂（或结晶水）与晶型等的测试导二：原料药质量标准（1）一般药物

采用常规方法，如元素分析（必要时采用高分辨质谱）、UV、IR、NMR、MS、热分析（差热或热重）、粉末X-衍射（XRPD

）等即可确证药物的结构。（2）手性药物

除进行上述各项化学结构确证和比旋度测定外，对其绝对构型进行确证。

方法：常用方法有单晶X-衍射（XRSD）、核磁共振谱（NMR）、圆二色谱（CD）、旋光光谱（ORD）以及前述的NOESY或NOE谱（主要适用于具有刚性结构的药物）等。2、原料药分类及结构确证方法导二：原料药质量标准（3）具有不同晶型的药物在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。对于新化学实体的药物，应对其在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）的晶型进行研究；通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。对于仿制已上市的药物，应进行自制药物的晶型与已上市药物晶型比较的研究。导二：原料药质量标准

（4）具有结晶水或结晶溶剂的药物对于含有结晶水或结晶溶剂的药物，应对药物中的水分/溶剂进行分析。常用分析方法为热重、差热分析、干燥失重、水分测定、核磁共振以及单晶X-衍射（XRSD）。（5）其他具有特殊结构药物的结构确证结构中含有金属离子以及F、P等元素的药物，可进行相应金属原子吸收以及F、P等元素的测定。导二：原料药质量标准3、结构确证样品要求一般情况下，应采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质，供试样品的纯度应大于99.0%，杂质含量应小于0.5%。导二：原料药质量标准

结构确证不一定都要使用对照品，在没有对照品时，只需根据结构确证的一般原则：在全面分析化合物结构特征的基础上，结合制备工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法来确证化合物的结构。如果选用对照品，则需关注对照品选择的合理性：自研产品精制后样品不适宜作为结构确证时的对照品；以上市制剂中提取、精制的原料为对照品，可作为部分结构确证时使用，但有可能存在晶型等方面的差异。导二：原料药质量标准二、质量研究试验导二：原料药质量标准质量研究试验：——研究项目的确定——方法学研究包括方法的选择与方法验证导二：原料药质量标准1、研究项目的确定根据产品特性，制备工艺及稳定性研究结果确定质量研究项目原料研究项目包括：性状(外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等)理化性质(熔点、比旋度、溶解性、吸收系数等)鉴别检查(一般杂质：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等，杂质：在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，异构体，以及贮藏过程中的降解产物等，残留溶剂，晶型，粒度，干燥失重或水分，溶液的澄清度与颜色，酸碱度等)含量测定供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查细菌内毒素或热原、无菌等导二：原料药质量标准有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，其化学结构一般与活性成分类似或具渊源——有关物质无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的

包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。

——稳定性中可不予考察残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂（1类、2类、3类）杂质研究导二：原料药质量标准有机杂质限度

最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值）>2g0.03%0.05%0.05%超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据

特殊情况下，应具体问题具体分析，在保证安全的前提下，可以修改表中的限度，并同时提供修改限度的充分理由导二：原料药质量标准2、质量研究方法的选择与方法验证针对选定的研究项目及试验目的选择分析方法方法的选择要有依据，包括文献的及试验的依据常规项目可采用药典收载的方法杂质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择

所用的分析方法应进行方法验证导二：原料药质量标准3、质量标准项目和限度的确定

——项目的设置既要有通用性，又要有针对性（针对产品自身的特点），并能灵敏地反映产品质量的变化情况

——限度的确定首先应基于对药品安全性和有效性的考虑，并应考虑分析方法的误差。在保证产品安全有效的前提下，可以考虑生产工艺的实际情况，以及兼顾流通和使用过程的影响

工业化生产规模产品与进行安全性、有效性研究样品质量的一致性

导二：原料药质量标准4、质量标准的制定质量标准的起草说明质量标准的起草说明是对质量标准的注释，在起草说明中详述质量标准各项目设置及限度确定的依据（注意列出有关的研究数据、实测数据和文献数据），以及部分研究项目不订入质量标准的理由等导二：原料药质量标准5、质量研究用样品和对照品

药物质量研究一般需采用试制的多批样品进行，其工艺和质量应稳定。新的对照品应当进行相应的结构确证和质量研究工作，并制订质量标准。

重点关注：标准品或者对照品来源的合法性，标化试验方法的科学性、试验结果的可靠性导二：原料药质量标准三、稳定性研究试验导二：原料药质量标准（1）稳定性研究目的及意义

通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线、氧化等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为药品的包装形式、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。导二：原料药质量标准（2）稳定性试验申报资料稳定性试验样品的批次、批号、规模、包装情况稳定性试验方案（影响因素试验、加速试验和长期试验，以及考察的质量指标）采用的检测方法试验结果及对结果的分析评价上市后稳定性试验方案及承诺导二：原料药质量标准试验内容时间条件目的影响因素试验10天最为剧烈初步确定包装容器和材料，估测加速与长期留样应采用的温度和湿度。加速试验6个月较为剧烈初步评估正常条件下放置更长时间的稳定性。长期试验时间最长，贯穿研究工作的始终模拟上市产品的储存条件确定有效期、储存条件和包装材料的最终依据稳定性试验导二：原料药质量标准（3）对稳定性试验的要求

上市二报二批（除6类仿制）申请临床阶段：稳定性结果应能保证临床用样品的稳定申请生产阶段：提交的稳定性资料应能保证产品上市后的稳定，确定储存条件和有效期。上市后：继续进行大生产样品的稳定性研究，确定最终的有效期。导二：原料药质量标准（4）稳定性研究须关注的几个问题①样品制备规模稳定性研究用样品应为中试规模的产品②生产工艺、设备样品应与大生产所用工艺、设备、流程一致③批次