中药抗癫痫实验研究进展

中药抗癫痫实验研究进展

癫痫（ep）是神经系统疾病。由于其复杂的发病机制，抗癫痫药物目前可以控制大约80%的癫痫发作，但20%的癫痫和抗癫痫药物没有得到有效控制。而中药以其独特的作用方式和稳定的疗效正越来越受到世人瞩目。但中药要真正走向世界,则需用现代提取工艺找出其有效成分,研究其药理作用与成分之间的关系,并进一步用现代药效学实验方法来加以证明,从而为历史悠久的中医中药治疗提供有力的证据。本文收集了近年来中药单药抗痫作用的实验研究进展并作一介绍,以供同道参考。1石材料roicacid,vpa对癫痫大鼠发作的影响中药石菖蒲是天南星科多年生草本植物石菖蒲(Acorustatrinowiischott.)的干燥根茎。现代药理表明,石菖蒲的主要有效成分为a-细辛醚,它具有较强的抗电惊厥作用及中枢镇静作用。石菖蒲萃取挥发油为其有效提取物,陈俐等发现,石菖蒲水煎剂10g/kg可显著降低戊四唑(pentylenetetrazol,PTZ)和最大电休克(maximalelectroshock,MES)急性模型的惊厥发作率(P<0.01),与丙戊酸钠(valproicacid,VPA)比较无显著性差异,并降低PTZ慢性点燃大鼠的发作级别(P<0.01),说明石菖蒲水溶性部分(即水煎剂)具有显著的抗癫痫作用。其发现石菖蒲挥发油50mg/kg,可显著延长PTZ急性惊厥潜伏期及降低MES惊厥发作率,同时降低PTZ慢性点燃大鼠的发作级别。认为石菖蒲萃取挥发油具有良好的抗癫痫作用。在以后的研究中又发现,经石菖蒲挥发油腹腔注射后的海人酸(kainicacid,KA)大鼠癫痫模型海马的γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)含量明显升高,谷氨酸(glutamicacid,Glu)显著降低(P<0.05)。从而证明石菖蒲挥发油可以维持脑内兴奋性与抑制性氨基酸之间的平衡关系,减少因外来因素造成二者的失衡,从而抑制癫痫的发作。2抗惊厥作用研究柴胡为伞形科多年生草本植物柴胡(北柴胡)BupleurumchinensisDC.和狭叶柴胡(南柴胡)ScorzonerifoliumWilld.的根或全草。柴胡常被用于抗癫痫方剂,实验研究也观察到柴胡注射液有抗惊厥作用。柴胡的有效成分包括皂甙、甾醇、挥发油、多糖等。刘燕等发现,柴胡挥发油与柴胡皂甙合理配伍后有较强的抗惊厥作用,并进一步探讨了柴胡3种萃取物的抗惊厥作用。结果发现,柴胡皂甙部分、挥发油部分均对MES模型有明显拮抗作用,水溶性部分则有效对抗PTZ惊厥模型。并得出柴胡皂甙部分、挥发油部分可能有抗癫痫的强直阵挛发作作用,水溶性部分可能对失神发作起拮抗作用的结论。黄运生研究发现,柴胡皂甙对癫痫大鼠脑电图及痫性发作有明显改善作用,并分析出柴胡皂甙可非竞争性地与Na+、K+-ATP酶结合而抑制Na+、K+-ATP酶活性的作用,可能正是由于其具有这种调节离子通道的功能,从而达到治疗癫痫这种“离子通道病”的目的。3tmp对癫痫大鼠海马内神经元c-fos的影响川芎为伞形科多年生草本植物川芎(LigusticumchuanxiongHort.)的根茎。川芎嗪为川芎的有效成分之一,化学结构为四甲吡嗪(tetramethylpyrazine,TMP)。目前有研究提示,川芎嗪能保护急性脑出血组织内的Nat-Kt-ATP酶活动,改善脑循环障碍,对神经元和线粒体有保护作用,并对心、肾、肝等多种组织缺血损伤具有保护作用。朱晓琴等发现,TMP能使青霉素致痫后大脑皮层神经元尼氏小体平均光密度显著升高,并推测TMP可能是通过使尼氏体结构恢复正常影响GABA这种递质的合成而起到抗痫作用。进一步实验结果显示,TMP能够对癫痫大鼠海马内环核苷酸(cyclicamp,cAMP、cyclicguanylicacid,cGMP)含量有一定调节作用,可使cGMP含量明显下降,而cAMP含量进一步增加,从而抑制大鼠癫痫放电。其还研究了TMP对青霉素致痫大鼠神经元内即刻早期基因c-fos表达的影响,认为TMP能阻断神经细胞膜上钙离子通道,抑制钙离子内流,从而抑制大脑皮层外颗粒层及外锥体细胞层神经元胞核内c-fos表达。雷水生发现,川芎嗪可使大鼠癫痫放电频率减慢,并且随着频率的减慢,大脑皮层神经元超微结构形态也恢复正常。刘广益采用川芎嗪治癫痫病发作60min后的大鼠,连续3d后,治疗组大鼠弓状核神经元各种细胞和分泌颗粒在形态结构和形态定量资料显示与对照组没有明显差异,提示川芎嗪具有减轻急性癫痫脑损伤的作用。4微生态抑制剂和使用海马固定剂对癫痫大鼠海马mrna表达的影响全蝎为钳蝎科动物东亚钳蝎(ButhusmartensiiKarsch)的干燥虫体,可熄风镇痉、攻毒散结、通络止痛。已证明,全蝎蝎毒是抗癫痫的主要有效部位,从中提纯的抗癫痫肽作用更强。有人证实,全蝎有明显降低海马神经元兴奋性及抗癫痫发作敏感性形成的作用,并提示这很可能与其抑制海马脑啡肽原(proenkephalin,PENK)mRNA表达增加有关。有研究表明,蝎毒粗提液可明显抑制动物癫痫敏感性的形成,同时可防止海马硬化的形成。赵杰等认为,微生态调节剂和蝎毒粗提液均可明显抑制动物癫痫敏感性和防止海马硬化的形成。姜春玲研究发现,蝎毒能选择性地增加癫痫敏感大鼠海马门区强啡肽原(prodynorphin,PDYN)mRNA、海马内胆囊收缩素原(cholecystokinin,CCK)mRNA表达。后来研究提示,蝎毒可通过下调脑内胶质原纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)基因表达的转录因子,抑制GFAP的表达,防止胶质化的形成,但其确切的作用途径还有待进一步研究。周华等提示,蝎毒素对癫痫发作时的神经细胞同步放电,及放电的传播有较强的抑制作用。5增加了小鼠睡眠时间,提高了睡眠质量丹参为唇形科植物丹参(SalviamiltiorrhizaBge.)的干燥根及根茎,有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦作用,含有丹参酮、异丹参酮、隐丹参酮、原儿茶醛、原儿茶酸、丹参素、维生素E等。实验发现,给小鼠腹腔注射丹参液后可使小鼠的自发性活动力减少,延长小鼠注射药物后睡眠时间,并提高缺氧环境下的生存期,说明丹参对中枢神经系统具有抑制作用。尚伟等发现,应用丹参治疗后,大脑皮质及海马区的热休克蛋白(heat-shockprotein,HSP)70免疫反应阳性神经元较对照组明显增多,阳性强度亦增强,同时同一区域内异常神经元的数目明显减少,提示丹参可能通过增加HSP70合成发挥神经元保护作用。6抗惊治理作用牡丹皮为毛茛科植物牡丹(PaeoniasuffruticosaAndr.)的根皮,具有清热凉血、活血散瘀的作用。现代药理研究证明,其具有解热镇痛、降温、抗炎免疫、抑制血小板聚集、保护红细胞膜等广泛药理作用。有报道丹皮酚、丹皮总甙、白芍总甙均有抗惊厥作用。王瑜等观察发现,丹皮总甙(totalglucosideofmoutancorter,TGM)呈剂量依赖性对抗小鼠MES及戊四唑、士的宁、氨基脲所致小鼠化学性惊厥,并可增强苯巴比妥抗惊厥作用。又研究牡丹皮流浸膏(Extractofmontoncortex,EMC)对癫痫模型均有对抗作用,可对抗谷氨酸脱羧酶抑制剂氨基脲的致惊作用,并提示EMC可能影响脑内GABA代谢。7治癫痫药物以养脑屏障洋金花原名“曼陀罗花”,为茄科植物白曼陀罗(datarametelL,DL)的干燥花。DL各部分都含生物碱,但以花中含量为最高达0.4%。生物碱以M-胆碱受体阻断剂-东莨菪碱为主,莨菪碱次之。其花入药,具有定喘、祛风、麻醉止痛之功效。因其属有毒中草药,既往对其熄风止痉作用研究很少。现已证实,东莨菪碱易通过血脑屏障,其对中枢有显著的镇静作用,大剂量可以用于催眠,同时还有兴奋呼吸中枢、解除支气管平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、解除小血管痉挛、改善微循环等作用,故可改善脑组织局部缺血、缺氧状态,这些作用是其他抗癫痫药物所不具备的。牛争平等观察洋金花原药对电刺激大鼠皮层惊厥阈值的影响,发现洋金花可能通过其所含生物碱-东莨菪碱的M-胆碱能受体阻断作用来发挥抗惊厥作用,其抗惊厥作用弱于卡马西平,但峰值持续时间长,这为中西医结合治疗癫痫提供了一个新的方法。8青少植物对青年参抗痫作用的影响青阳参为萝摩科多年生藤本植物青阳参的根。陈阳美等提出青阳参具有明显的抗痫作用,且有作用持久、无镇静作用、副作用少并与其他抗惊厥药联用无明显不良反应的特点,青阳参抗痫作用的主要成分是青阳参甙甲和乙。其发现,青阳参使点燃癫痫鼠皮层与海马的即刻早期基因c-fos、c-jun表达减弱,阳性细胞数减少,其抗痫机制可能与此有关。9挥发油-1-手术油莪术为姜科多年生宿根草本植物蓬莪术、广西莪术或温郁金的根茎,其挥发油-莪术油亦有抗痫作用。王砚观察,莪术油可明显延长小鼠氨基脲惊厥的潜伏期,提示其可能通过影响脑干的神经功能使皮层兴奋性阈值提高,而达到对抗癫痫作用。10havil.钩藤为茜草科植物钩藤Uncariarhynchophyla(Miq.)Jacks或华钩藤Uncariasinensis(Oliv.)Havil.及其同属多种植物的干燥带钩茎枝,具有熄风止痉、清热平肝之功效。其主要成分是吲哚类生物碱-钩藤碱。有研究表明钩藤能降低致痫大鼠海马脑片CA1区顺向诱发群峰电位(populationspike,PS)幅度,提示钩藤碱对中枢神经系统的突触传递过程有明显的抑制效应,机制可能与其钙拮抗作用及通过对一氧化氮(nitricoxide,NO)生成的抑制进而抑制其促进钙内流和谷氨酸释放的作用有关。11突出挥发油的作用桂枝为樟科常绿乔木肉桂(CinnamomumcassiaPresl)的嫩枝。桂枝的主要有效成分为挥发油,油中主成分为桂皮醛,具有镇痛、镇静和抗惊厥作用。徐淑梅探讨了桂枝对癫痫模型海马脑片诱发场电位的影响,发现桂枝对中枢神经系统的突触传递过程有明显的抑制效应,能降低致痫大鼠海马脑片CA1区PS幅度,作用可能与对Ca2+通道直接阻滞机制或GABA受体有关。12下气消痰之功胡椒为胡椒科常绿藤本植物胡椒(PipernigrumL.)的接近成熟或成熟果实,有温中止痛、下气消痰之功,可用于治疗痰气郁滞,蒙蔽清窍之癫痫。所含成分胡椒碱有较强的抗惊厥作用,其机制可能与其增加动物脑内5-羟色胺(5-TH)和降低Glu及天门冬氨酸(asparticacid,Asp)的含量和阻断KA受体有关。13要素、功效成分宽叶缬草(Valerianaofficinalisvar.Latifolia,VOL)为败酱科缬草属植物,含缬草三脂、挥发油、黄酮等,具有镇静安神、解痉止痛的功效。罗国君采用宽叶缬草提取物能有效对抗戊四氮的点燃作用,且有剂量依赖性,其机理可能是通过抑制GABA转运体(GAT-1)mRNA表达而增加GABA的抑制效应而起作用。14调味剂对癫痫大鼠的免疫作用灵芝为多孔菌科真菌赤芝Ganodermalucidum(Leyss.exFr.)Karst.或紫芝GanodermasinenseZhao,XuetZhang的干燥子实体,是传统滋补壮阳、扶正固本的珍贵药材。现代科学证明,具有镇静、止咳、平喘、强心及提高机体耐氧能力和免疫机能的作用。有研究以戊四氮致癫痫鼠为研究对象,观察灵芝对其免疫功能的影响。结果发现,灵芝能有效阻断补体C3途径的激活,从而减少其对机体的损害,对癫痫有很好的治疗作用。15药物有机溶剂瑞香狼毒(StellerachamaejasmeL.)为瑞香科植物,药用其根。基础研究发现,瑞香狼毒具有抗惊厥、抗癫痫活性。张美妮等提出,瑞香狼毒丙酮提取物(AESC)对多种动物惊厥模型有效,是一种作用持续时间长、抗痫谱广的抗癫痫物质,其作用性质与丙戊酸镁相似。其还对瑞香狼毒6种提取物(依次为瑞香狼毒水、生离物、丙酮、石油醚、乙醚、乙醇提取物)进行药效学及毒性比较研究,结果丙酮、石油醚、乙醚、乙醇4种提取物对小鼠最大电休克发作实验(MES)、戊四唑惊厥实验(metrazolseizuretest,MET)和电刺激大鼠皮层惊厥阈值(TLS)模型均具有较强的对抗作用。其中丙酮提取物毒性较低,治疗指数高达14.9,提示瑞香狼毒丙酮提取物是一种抗惊厥作用较强而毒性小的有希望的抗癫痫化合物。综