卤化-置换卤化（有机合成课件）

Contents目录精细有机合成技术卤化1置换硝基2置换磺酸基2置换重氮基芳环上硝基、磺酸基和重氮基的置换卤化1．置换硝基

硝基被置换的反应为游离基反应，其反应历程如下：Cl2→2Cl·ArNO2＋Cl·→ArCl＋·NO2·NO2＋Cl2→NO2Cl＋Cl·

芳环上硝基、磺酸基和重氮基的置换卤化工业上，间二氯苯是由间二硝基苯在222℃下与氯反应制得；1,5-二硝基蒽醌在邻苯二甲酸酐存在下，在170～260℃通氯气，硝基被氯基置换而制得1,5-二氯蒽醌。以适量的1-氯蒽醌为助熔剂，在230℃向熔融的1-硝基蒽醌中通入氯气，可制得1-氯蒽醌。通氯的反应器应采用搪瓷或搪玻璃的设备，因为氯与金属可产生极性催化剂，使得在置换硝基的同时，发生离子型取代反应，生成芳环上取代的氯化副产物。在酸性介质中，氯基置换蒽醌环上磺酸基的反应也是一个自由基反应。采用氯酸盐与蒽醌磺酸的稀盐酸溶液作用，可将蒽醌环上的磺酸基置换成氯基。2.置换磺酸基工业上常常采用这一方法生产1-氯蒽醌以及由相应的蒽醌磺酸制备1,5-和1,8-二氯蒽醌。方法是在96～98℃下将氯酸钠溶液加到蒽醌磺酸的稀盐酸溶液中，并保温一段时间，反应即可完成，收率为97%～98%。用卤原子置换重氮基是制取芳香卤化物的方法之一。先由芳胺制成重氮盐，再在催化剂（亚铜型）作用下得到卤化物。它被称作桑德迈尔（Sandmeyer）反应。即：

3.置换重氮基（X=Cl、Br）ArNH2NaNO2+HXArN2+HX-CuXArX+N2在反应过程中同时生成的副产物有偶氮化合物和联芳基化合物。芳香氯化物的生成速度与重氮盐及一价铜的浓度成正比。增加氯离子浓度可以减少副产物的生成。重氮基被氯原子置换的反应速度，受对位取代基的影响。通常，当芳环上有其他吸电子基存在时有利于反应。取代基对反应速度的影响如下列顺序减小：NO2＞Cl＞H＞CH3＞OCH3

置换重氮基的反应温度一般为40～80℃，催化剂的用量为重氮盐的1/10～1/5（化学计算量）。例如：1-氯-8-萘磺酸1-氯-8-萘磺酸是合成硫靛黑的中间体。用铜粉代替亚铜盐催化剂加入重氮盐的盐酸或氢溴酸溶液中也可进行卤基置换重氮基的反应。此时称为盖特曼（Gatterman）反应。如：生成的邻溴甲苯是合成医药的中间体。Contents目录精细有机合成技术卤化11-氯丙烷的生产22,4-二氟苯胺的合成置换卤化应用实例1-氯丙烷是无色液体，能与醇、醚混溶，微溶于不，可用于生产农药、医药等。它是由正丙醇与盐酸在氯化锌的催化作用下进行置换反应而得。

四、应用实例1．1-氯丙烷的生产工艺过程：将氯化锌溶解于盐酸中，在搅拌下慢慢加入正丙醇，进行回流反应，以带出反应生成的水。反应结束后，蒸馏出氯丙烷粗品。然后用工业硫酸洗涤、水洗、10%碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤。经氯化钙干燥后进行精馏，收集45～48℃的馏分，即得产品。2,4-二氟苯胺是有机合成的中间体，用于氟苯水杨酸的合成。氟苯水杨酸是羧酸类非甾抗炎药，是水杨酸药物最具发展前途的品种。2．2,4-二氟苯胺的合成2,4-二氟苯胺的合成有两条路线，一条是以1,2,4-三氯苯为原料，经硝化、氟代、还原脱氯而得到产品。另一条合成路线是以间苯二胺为原料，经重氮化、置换、硝化、还原而得到2,4-二氟苯胺。其合成步骤如下：（l）重氮化、置换将含有亚硝酸钠的水溶液和含有间苯二胺盐酸盐的水溶液在搅拌条件下，分别缓慢地滴入冷却的56%氟硼酸溶液中。反应结束后，过滤得到黄色固体，干燥后得间二氟硼重氮盐。将其加热分解，经蒸馏可得间二氟苯，收率60.3%。（2）硝化将间二氟苯逐渐滴入冷却的发烟硝酸中，加毕，继续搅拌反应1h。然后将反应液倾入冰水中，用乙醚提取，提出液用碳酸氢钠溶液及水洗涤，干燥后减压蒸馏，收集58～59℃［533.3Pa（4mmHg）］馏分，得2,4-二氟硝基苯，收率为93.2%。（3）还原将2,4-二氟硝基苯滴加入铁粉和氯化铵水溶液的混合液中，加毕，继续回流反应2h。反应结束后进行水蒸气蒸馏，馏出液用乙醚提取，干燥，回收乙醚后减压蒸馏，收集46～47℃[1200Pa（9mmHg）]馏分，得2,4-二氟苯胺，收率为84.6%。Contents目录精细有机合成技术卤化1置换醇羟基2置换酚羟基羟基的置换卤化2置换羧羟基置换卤化

置换卤化是以卤基置换有机物分子中其他基团的反应。与直接取代卤化相比，置换卤化具有无异构产物、多卤化和产品纯度高的优点，在药物合成、染料及其他精细化学品的合成中应用较多。可被卤基置换的有羟基、硝基、磺酸基、重氮基。卤化物之间也可以互相置换，如氟可以置换其他卤基，这也是氟化的主要途径。羟基的置换卤化醇羟基、酚羟基以及羧羟基均可被卤基置换，常用的卤化剂有氢卤酸、含磷及含硫卤化物等。1．置换醇羟基（1）用氢卤酸置换醇羟基氢卤酸和醇的置换反应是一个可逆平衡反应。增加反应物的浓度及不断移出产物和生成的水，有利于加快反应速度，提高收率。此反应属于亲核取代反应。醇的结构和酸的性质都能影响反应速度。醇羟基的活性大小，一般是：叔醇羟基＞仲醇羟基＞伯醇羟基。ROH+HXRX+H2O氢卤酸的活性是根据卤素负离子的亲核能力大小而定的，其顺序是：HI＞HBr＞HCl＞HF。因此，伯醇和仲醇与盐酸反应时常常需要在催化剂作用下完成，常用的催化剂为ZnCl2。例如：氯化亚砜和卤化磷也可以用于置换羟基，氯化亚砜是进行醇羟基置换的优良卤化剂，反应中生成的氯化氢和二氧化硫气体易于挥发而无残留物，所得产品可直接蒸馏提纯。因此在生产上被广泛采用。例如：（2）卤化磷和氯化亚砜置换醇羟基卤化磷对羟基的置换，多于对高碳醇、酚或杂环羟基的置换反应。如：3CH3(CH2)3CH2OH＋PI3→3CH3(CH2)3CH2I＋P(OH)33CH3(CH2)2CH2OH＋PBr3→3CH3(CH2)2CH2Br＋P(OH)3酚羟基的卤素置换相当困难，需要活性很强的卤化剂，如五氯化磷和三氯氧磷等。2．置换酚羟基五卤化磷置换酚羟基的反应温度不宜过高，否则五卤化磷受热会离解成三卤化磷和卤素。这不仅降低其置换能力，而且卤素还可能引起芳环上的取代或双键上的加成等副反应。

使用氧氯化磷作卤化剂时，其配比要大于理论配比。因为POCl3中的三个氯原子，只有第一个置换能力最大，以后逐渐递减。

酚羟基的置换使用三苯膦卤化剂在较高温度下反应，收率一般较好。

用SOCl2或PCl3与羧酸反应是合成酰氯最常用的方法。即：RCOOH＋SOCl2

→RCOCl＋SO3＋HCl

五氯化磷可将脂肪族或芳香族羧酸转化成酰氯。由于五氯化磷的置换能力极强，所以羧酸分子中不应含有羟基、醛基、酮基等敏感基团，以免发生氯的置换反应。3.置换羧羟基三氯化磷的活性较小，仅适用于脂肪羧酸中羟基的置换；氯化亚砜的活性并不大，但若加入少量催化剂（如DMF、路易斯酸等），则可增大反应活性。如：Contents目录精细有机合成技术卤化1伯胺基的置换2卤素的亲核置换置换氟化许多芳香族的氟衍生物是通过氟原子置换芳环上的重氮基而制得的。通常是将芳伯胺的重氮盐与氟硼酸盐反应，生成不溶于水的重氮氟硼酸盐。置换氟化1．伯胺基的置换芳胺在氟硼酸存在下重氮化，生成重氮氟硼酸盐，后者经加热分解，可制得产率较高的氟代芳烃。此类反应称希曼（Schieman）反应。应当指出，重氮氟硼酸盐分解必须在无水条件下进行，否则易分解成酚类和树脂状物质。卤素交换反应是在有机卤化物与无机卤化物之间进行的。对于有机氟化物的制备，工业上常