慢性心房颤动的治疗

慢性心房颤动的治疗

心室向心运动（室向心运动）是指室上性快速心力衰竭，由于室上性运动失去协调，导致室上性车辆管理功能障碍。2006年美国心脏病学会、美国心脏协会和欧洲心脏病学会(ACC/AHA/ESC)房颤治疗指南将房颤分为阵发性,持续性和永久性房颤三类,没有采用“慢性房颤”的术语。因此,慢性房颤在临床上一直没有确切定义。通常认为慢性房颤(包括永久性房颤)是一类持续时间较长,无法转复或很难转复且无法维持窦性心律的房颤。慢性房颤具有潜在的危险,主要是因为:①快心率不仅缩短心室充盈时间、降低心输出量,引起低血压、肺淤血和心肌缺血,而且长时间快心率可致心动过速心肌病;②不规则的心房收缩使血液淤滞在心房,尤其在左心耳,从而提高血栓形成的机会,左房血栓引起的栓塞是卒中的重要原因。因此,慢性房颤治疗包括三个方面:心率控制,防止血栓形成和尝试恢复窦性心律。一、房颤心率控制心率控制有助于减轻或消除症状,保证心室有充分的充盈时间,避免心肌缺血,改善血流动力学和心功能,提高生活质量,预防心动过速心肌病,但慢性房颤心率控制的标准一直存在争议。2006年ACC/AHA/ESC房颤治疗指南建议严格心率控制措施,即静息状态下心率控制在60～80次/分,而中等体力活动时控制在90～115次/分。严格心率控制主要依据短期血流动力学改善,但一直没有有效的临床证据支持。RACEII(Ratecontrolefficacyinpermanentatrialfibrillation)研究结果显示宽松心率控制(静息心率<110次/分)在预防永久性房颤患者心血管发病率和病死率并不劣于严格心率控制(静息心率<80次/分,中等体力活动时心率<110次/分)。因此,2010年ESC房颤治疗指南对2006年ACC/AHA/ESC房颤治疗指南建议严格心率控制提出了质疑,提出永久性房颤合并快速心率患者,若无严重症状,可进行宽松心率控制治疗;严格的心率控制,仅适用于有症状的患者。但是,究竟房颤患者的心率控制在什么范围内才能最大限度地降低心血管发病率和病死率、改善生活质量,指南并没有给出明确的答案。2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/美国心律学会(ACCF/AHA/HRS)房颤治疗指南对严格的心率控制和宽松的心率控制进行了疗效对比,并参考RACEII的研究结果,认为严格的心率控制相比于宽松的心率控制在降低病死率、预防血栓形成、缓解症状等方面并没有表现出明显的优势。但由于执行宽松的心率控制可使门诊患者就诊和检查次数减少等优势,所以推荐采取宽松的心率控制。房颤心率控制以药物为主,对药物疗效不满意者可选用房室结阻断联合起搏器植入的治疗方法。一般采用抑制房室结内传导和延长其不应期的药物,包括β受体阻断药、钙通道拮抗剂、洋地黄类和某些抗心律失常药物。2011年ACCF/AHA/HRS房颤治疗指南建议房颤的心率控制指征如下。Ⅰ类推荐:持续性房颤患者,测定其静息状态下的心率,应用β受体阻断药和非二氢吡啶类钙拮抗剂控制其心率。不合并预激的低血压心力衰竭患者,静脉应用β受体阻断药(艾司洛尔、美托洛尔、普萘洛尔)和非二氢吡啶类钙拮抗剂(维拉帕米、地尔硫)减慢应激、运动状态下房颤的心率。对不合并旁路的心力衰竭患者,静脉应用地高辛或胺碘酮控制房颤的心率。对活动后出现房颤相关临床症状的患者,应充分控制其运动的心率,调整其药物治疗确保心率维持在正常生理范围内。口服地高辛可控制房颤的静息心率,尤其适用于合并心力衰竭、左心功能不全的患者。Ⅱa类推荐:地高辛联合β受体阻断药或非二氢吡啶类钙拮抗剂控制静息和运动状态下房颤的心率,药物的选择应个体化,其剂量应避免导致心动过缓为宜。药物治疗不达标或存在药物相关的不良反应时,行房室结或房室旁路的消融术来控制心率。其他药物治疗不成功或存在禁忌证时,静脉注射胺碘酮控制房颤患者的心率。存在房室旁路、不适宜行电复律的房颤患者,静脉应用普鲁卡因胺或伊布利特。Ⅱb类推荐:应用β受体阻断药、非二氢吡啶类钙拮抗剂和地高辛中的一种或几种联合用药,不能充分控制静息和运动状态下的房颤心率,可给予口服胺碘酮;对存在旁路传导、血流动力学稳定的房颤患者,静脉应用普鲁卡因胺、丙吡胺、伊布利特或胺碘酮;药物不能控制心率或可能存在心动过速所致心肌病时,考虑行房室结的导管消融术来控制房颤的心率。二、非瓣膜病房颤患者的出血风险评估房颤是卒中的独立危险因素,卒中患者合并房颤时,其病死率、病残率显著高于窦性心律者。因此,评价房颤患者发生卒中的危险性对抗栓治疗具有重要的指导意义。2006年ACC/AHA/ESC房颤治疗指南推荐使用CHADS2[充血性心力衰竭,高血压,年龄≥75岁,糖尿病,卒中(2分)]评分系统进行卒中风险评估。之后的研究还认识到,女性、年龄65～74岁、或合并外周血管疾病等因素,也是卒中的危险因素。2010年ESC房颤治疗指南,把CHADS2评分系统升级为CHA2DS2-VASc[充血性心力衰竭/左心功能不全,高血压,年龄≥75岁(2分),糖尿病,卒中(2分)–血管病变,年龄65～74岁,性别(女性)]评分系统,以便更好地对房颤患者进行卒中风险评估。新系统在CHADS2积分基础上将年龄≥75岁由1分改为了2分,增加了血管疾病、年龄65～74岁、性别(女性)三个危险因素(见表1)。2012年ESC房颤治疗指南更新版指出,CHADS2评分相对简单,没有包含临床上常见的一些卒中危险因素,很多CHADS2评分低危的患者(score=0)并不是真正的低危。CHA2DS2-VASc评分包含了临床上最常见的卒中高危因素,越来越多的证据显示该评分可以发现“真正的卒中低危”患者,优于CHADS2评分。在CHADS2评分=0的患者,1年的事件发生率分别为0.85%(CHA2DS2-VASc,score=0),1.75%(CHA2DS2-VASc,score=1),2.69%(CHA2DS2-VASc,score=2),3.2%(CHA2DS2-VASc,score=3)。因此,推荐应用CHA2DS2-VASc评分评估非瓣膜病房颤患者卒中风险(ⅠA类推荐);CHA2DS2-VASc评分为0分的无卒中危险因素的低危患者(如年龄<65岁的孤立房颤患者),不需抗栓治疗(IA类推荐);CHA2DS2-VASc评分为1分的患者,根据患者出血风险评估及自身选择,可考虑给予华法林或新型口服抗凝药物抗栓治疗(IIaA类推荐);CHA2DS2-VASc评分≥2分的房颤患者,除非有禁忌证,用华法林或新型口服抗凝药物(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班)抗栓治疗(IA类推荐)。CHADS2和CHA2DS2-VASc评分系统,是针对非瓣膜病性房颤。如果是瓣膜病性房颤,尤其是风湿性二尖瓣狭窄、或二尖瓣置换人工瓣术后合并的房颤,本身就是卒中的高危因素,必须进行积极的抗栓治疗。抗栓治疗预防血栓需要平衡卒中风险和主要出血风险,尤其是颅内出血。因此,在对房颤患者进行抗栓治疗的同时应当评估其出血的风险。2006年ACC/AHA/ESC房颤治疗指南仅对出血风险做了定性分析,如低危、中危、高危等。2010年ESC房颤治疗指南对出血风险做了定量分析,指出房颤患者开始抗栓治疗之前应进行出血风险评估,首推HAS-BLED[高血压,肝肾功能不全,卒中,出血,异常国际标准化比率(Internationanormalizationratio,INR)值,年龄>65岁,药物或饮酒]出血风险积分(见表2)。2012年ESC房颤治疗指南更新版推荐:应用HAS-BLED评分评估非瓣膜病房颤患者抗栓治疗的出血风险(ⅠA类推荐);选择抗栓治疗依据卒中/栓塞和出血相对危险度以及临床净效益(IA类推荐);积分≥3分时提示出血“高危”,出血高危患者抗栓治疗需谨慎、定期监测和评估(ⅡaA类推荐);应解决可纠正的出血危险因素(ⅡaB类推荐);HAS-BLED评分的目的不是要让高危出血的患者不接受抗凝治疗,而是要识别需要纠正的可逆的出血危险因素(ⅡaB类推荐)。预防房颤血栓形成的药物有抗凝药物和抗血小板类药物。华法林是临床上公认的疗效确切的抗凝药物,可使房颤患者缺血性脑卒中风险减少68%,但严重出血并发症发生率为1.3%。华法林药代动力学受多种食物、药物、酒精等影响。因此,华法林的治疗需长期监测和随访,控制INR在治疗范围内。抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷。ACTIVE-W(Atrialfibrillationclopidogreltrialwithirbesartanforpreventionofvascularevents)临床试验比较了氯吡格雷加阿司匹林与口服华法林对房颤患者血管事件的影响,结果显示在预防房颤患者初次发生的脑卒中,非中枢神经系统栓塞,心肌梗死或血管性死亡主要的终点事件方面,华法林治疗要优于氯吡格雷加阿司匹林治疗,而两组的出血风险相似。ACTIVE-A(Effectofclopidogreladdedtoaspirininpatientswithatrialfibrillation)研究评估了对于那些不适合口服华法林的患者,在服用阿司匹林的基础上加用氯吡格雷是否能够降低这类房颤患者的血管事件的发生率,结果显示那些不适合口服华法林的患者,服用阿司匹林加氯吡格雷可以减少初次发生的脑卒中、心肌梗死、非中枢神经系统栓塞或血管性死亡的复合终点事件的风险,尤其是脑卒中的发生,但增加出血风险。根据上述两个临床试验结果,2010年ESC房颤治疗指南建议,氯吡格雷和阿司匹林的联合用药,只能在患者不适合应用口服抗凝药的情况下作为一种替代治疗方式,而不是对存在高度出血倾向的患者用以替代口服抗凝剂。2012年ESC房颤治疗指南更新版推荐,在患者拒绝使用任何口服抗凝药物(包括华法林或新型口服抗凝药物)时,给予抗血小板治疗,阿司匹林75～100mg/d和氯吡格雷75mg/d联合治疗,或疗效差的患者给予阿司匹林75～325mg/d(ⅡaB类推荐)。华法林临床应用不便,患者依从性较差。近年来研发的新型口服抗凝药物,如直接凝血酶抑制剂达比加群(Dabigatran)、Ⅹa因子直接抑制剂利伐沙班(Rivaroxaban)和阿哌沙班(Apixaban),具有口服方便、固定剂量给药、无需实验室检测、安全和有效等优势,在预防房颤血栓治疗中的重要性越来越受到重视,并且大量的临床试验取得了较好的临床疗效,有望替代需要进行剂量调整的华法林。RE-LY(Randomizedevaluationoflong-termanticoagulanttherapywithdabigatranetexilate)研究比较了两个剂量的达比加群(110mg每日2次;150mg每日2次)与华法林(INR控制在2.0～3.0)对非瓣膜性房颤患者卒中及血栓栓塞预防方面的有效性及安全性。结果显示达比加群110mg,每日2次,降低卒中和体循环血栓栓塞的发生率与华法林相当,且比华法林更能显著降低大出血事件的发生率;达比加群150mg,每日2次,能显著降低卒中和体循环血栓栓塞的发生率,严重出血事件的发生率则与华法林相当。基于RE-LY研究结果,2011年ACCF/AHA/HRS房颤治疗指南建议,达比加群可作为华法林的替代治疗,用于预防下述患者的脑卒中和全身栓塞:阵发性或持久性房颤患者;存在脑卒中或全身栓塞危险因素,但未植入人工心脏瓣膜或无严重血液动力学障碍的瓣膜病患者,无严重肾功能衰竭(肌酐清除率<15ml/分)或晚期肝病(基线凝血功能受损)患者(ⅠB类推荐)。ROCKETAF(Rivaroxabanvs.warfarininnonvalvularatrialfibrillation)研究比较利伐沙班(20mg每日1次)与华法林(INR值控制在2.0～3.0)对非瓣膜性房颤患者卒中及栓塞预防的效果。结果显示利伐沙班预防房颤患者卒中和全身性栓塞不劣于华法林,且利伐沙班组更少发生颅内出血和致死性出血,但在严重出血的危险性方面两者没有显著的差异。基于ROCKETAF研究结果,2011年美国FDA批准利伐沙班可应用于房颤患者预防卒中发生。ARISTOTLE(Apixabanvs.warfarininpatientswithatrialfibrillation)研究比较阿哌沙班(5mg每日2次)和华法林(目标INR值为2.0～3.0)对房颤患者卒中及其他栓塞事件的预防疗效。结果显示阿哌沙班在房颤患者卒中或全身性栓塞预防方面优于华法林,且阿哌沙班治疗较少引起出血,并有较低的死亡率。AVERROES(Apixabaninpatientswithatrialfibrillation)研究评价了阿哌沙班对有卒中风险而不适合应用维生素K拮抗剂(VKA)的房颤患者预防卒中或体循环栓塞的疗效。该研究以阿司匹林标准治疗作为对照,受试者随机接受阿哌沙班(5mg,每日2次)或阿司匹林(81～324mg/d),结果显示对于有卒中或体循环栓塞风险且不适合VKA治疗的房颤患者,应用阿哌沙班治疗可降低卒中或体循环栓塞风险,且不增加大出血风险。根据以上三种新型抗凝药物临床试验结果,2012年ESC房颤治疗指南更新版中充分肯定达比加群、利伐沙班、阿哌沙班在房颤卒中预防的地位,对于他们临床应用做了更具体的推荐。当适用口服抗凝药物的房颤患者,由于不良反应、不耐受、难以维持INR在治疗范围内或者无法监测INR,不能使用剂量调整的华法林时,推荐使用达比加群或利伐沙班、阿哌沙班抗凝治疗(IB类推荐)。基于口服抗凝药物临床净效益,适用口服抗凝药物的大多数非瓣膜性房颤患者推荐使用药物是达比加群或利伐沙班、阿哌沙班,而不是剂量调整的华法林(IIaA类推荐)。达比加群处方剂量,150mg每日2次优于110mg每日2次,后者剂量推荐于年长(>80岁),合并使用相互作用药物(如维拉帕米)和中度肾功能障碍的患者(肌酐消除率30～49ml/min)(ⅡaB类推荐)。阿伐沙班处方剂量,20mg每日一次优于15mg每日一次,后者剂量推荐于高出血风险(HAS-BLED积分≥3)和中度肾功能障碍(肌酐消除率30～49ml/min)患者(ⅡaC类推荐)。对于接受任何新型口服抗凝药物治疗的患者,推荐基础肾功能(肌酐清除率)检查和随后定期肾功能的检查(通常每年检查1次肌酐清除率,中度肾功能不全的患者需增加评估次数,每年检查2～3次)(IIaB类推荐)。不推荐新型口服抗凝药物(达比加群、利伐沙班和阿哌沙班)用于重度肾功能不全的患者(肌酐清除率<30ml/min)(IA类推荐)。三、房颤与左心耳左心耳是房颤患者血栓的主要形成部位,左心耳堵闭术可预防房颤血