泰国年轻男性死亡病因学研究

泰国年轻男性死亡病因学研究

临床应用于100多年的心电图。在心电图的历史上，很少有人使用虚拟波名。1953年,美国OsbomJJ医生在生理学报发表的文章中,精辟的论述了J波的发生机制,与低温和酸中毒的关系等。此后,越来越多的人将J波称之为Osborn波。1991年,西班牙医生BrugadaP和BrugadaJ在NASPE会议报告了“右束支阻滞、持续性ST段抬高和猝死”的论文。随后,世界各国陆续报告了与之相同的病例,1996年,日本Miyazaki首次将这种心电图异常与猝死病征称之为Brugada综合征。2001年,HurstJW将Brugada描述的Vl~V3导联出现的具有特征性的心电图表现称为Brugada波(图1)。一、难以解释的死亡现象Brugada波的发现与猝死的研究密切相关。早在几十年前,亚洲的居民就发现男性常在夜间发生猝死。在菲律宾这一病症被称为“睡眠时尖叫后猝死(bangungut或ariseandmoan)”,在日本称之为夜间意外的突然死亡(pokkusi),在泰国这类形式的猝死被称为“睡眠时的死亡”(Laitai)。泰国东北地区的土著居民认为这些睡眠时死亡的青年男子是被寡妇的鬼魂带走了,所以一些青年男子在夜间身着女装睡眠,希望借此迷惑鬼魂不带走这些青年男子。但是沿袭达70年之久的习俗并未解决这一问题,泰国每一百万人中有2.6~3.8人发生这一形式的猝死,老挝则每一万人中有10人发生这种猝死,意外的猝死是泰国年轻男性自然死亡的第二位最常见原因。1976~1977年,位于美国乔治佐州亚特兰大市的疾病控制中心(CentersofDiseaseControl,CDC)报告,在越战结束后移民到美国的老挝、柬埔寨等国的亚裔难民中,年轻男性的猝死发生率异乎寻常的高,患者多见于健康状况良好的男性年轻人,不明原因的意外死亡常发生在夜间睡眠时,病人从呼吸困难发作开始,数分钟内可发生死亡。少数复苏成功的幸存病人曾有室颤发作病史或在电生理检查时能够诱发多形性室速或室颤。疾病控制中心(CDC)将发生在东南亚后裔的这一奇怪的猝死现象称为难以解释的猝死综合征(SuddenUnexplainedDeathSyndrome,SUDS)。198l~1982年,该死亡率上升至高峰,达到2.5人/10万人,平均年龄32岁(16~63岁),死亡者中68%来自老挝,18%来自柬埔寨,13%来自越南。1986年,西班牙医生Brugada兄弟发现了首例Brugada综合征病人,患者是一位波兰的3岁儿童,其多次发生短阵性意识丧失,并多次被抢救复苏成功。患儿的同胞姐姐也历经多次猝死抢救存活后,2岁时突然死亡,死亡前正在服用胺碘酮并植入VVI起搏器,两位同胞姐弟的心电图极为相似(图2)。此后又有2例相似的病例被发现。Brugada在1991年的NASPE年会上首次报告了这些病例。此后,Brugada兄弟又总结了4例相同病例,并于1992年在美国心脏病杂志发表了题为“右束支阻滞、Vl~V3导联ST段抬高是无器质性心脏病患者猝死的标志”的论文,论文包括了上述8个病例。由于这些病例临床特征的一致性,特别是大部分人都有发生室颤和猝死的严重后果,立即引起世界范围的关注。实际在Brugada的文章发表之前,已有多位医生注意到心电图的这些特点,认为这些是正常心电图的变异或用其他机制给予解释,未能发现这些心电图表现与猝死之间的关系。OsherHL等1953年在美国心脏病杂志发表了“与急性心肌损伤相似的心电图表现”的论文,EidekenJ1954年发表了题为“右胸前导联S-T段的抬高可能是心电图的一种正常变异”的文章。LevineHDl960年发表“与急性心肌梗死相似的砷中毒时的损伤电流”。CaloAA在1975年发表了:“右胸导联次R波、R-S-T段抬高和T波倒置三联征:一种正常心电图的变异”。1989年,Manini等报告6例特发性室颤,其中3例患者的心电图有右束支阻滞及Vl~V3导联的ST段抬高,6例患者中5例发现有右室心肌病证据。1991年之后,世界各国越来越多的报告了相同的病例,这些病例都有特征性心电图改变及引发室速、室颤的严重临床后果。1996年,日本Miyazaki首次将这一心电图与临床征候群称为Brugada综合征。随后的研究发现,右胸Vl~V3导联出现右束支阻滞伴ST段抬高的心电图,其发生机制可能与钠通道的某些异常相关,这种特征性的心电图表现还可见于其它情况。美国Emory医学院的HurstJW教授在2001年出版的“InterpretingElectrocardiogram”专著中将Brugada最早描述的右胸导联出现的心电图表现称为Brugada波。二、心电活动紊乱患者心电图表现Brugada综合征是一种原发性心电活动紊乱性疾病,心电图的一些异常是其基本表现,包括心电图图形的异常以及继发的恶性室性心律失常。1、两种形态st段抬高改善的区别Brugada波由抬高的ST段及伴有的右束支阻滞共同组成(图1D),有人将ST段抬高、右束支阻滞和T波倒置称为心电图右胸导联三联征。这种特征性的心电图表现只出现在Vl~V3导联,少数病例可波及V4导联。右胸导联的ST段抬高呈下斜型抬高或弓背向上马鞍形抬高两种(图3),两种形态的ST段抬高可以单独出现,也可混合出现。混合出现时常在V1、V2导联表现为下斜型抬高,V3导联呈弓背向上的马鞍型抬高。Brugada波中的ST段抬高与急性前间壁心肌缺血、心包炎、心室壁瘤、早期复极综合征等情况出现的ST段改变均不相同。Vl~V3导联的T波倒置常与ST的抬高共存,ST段抬高消失时T波也相应变为直立。Vl~V3导联的QRS波呈右束支阻滞是Brugada波的另一个特征性改变,这一图形反映了患者真的存在右束支阻滞,还是反映右室心外膜的早复极目前尚不完全肯定。现有的临床和电生理资料表明这两种可能性都存在。部分病例心电图ST段正常化后,右束支阻滞的图形依然存在,而且心电图常伴有HV间期的延长,支持患者可能存在传导系统的病变。但在另一些病例中,抬高的ST段恢复正常后,右束支阻滞的图形也相应消失,提示可能是一种功能性心电图表现,反映了右室心外膜的早复极。有人将QRS波中右束支阻滞的r′波称为J点上移。(1)br膜波的发生率由于Brugada波的多变性、间歇性、隐匿性等因素的影响,Brugada波的发生率难以确定。日本22077例成人组的前瞻性研究结果表明,Brugada波的发生率仅仅0.05%(12例),而在日本Awa地区进行的另一项10420例成人组的研究表明,Brugada波及Brugada综合征的发生率0.6%(66例),而在163110例儿童组的研究表明,Brugada波在儿童中发生率仅0.0006%(1例)。这些结果提示,Brugada波及Brugada综合征主要见于成年人群。有趣的是Brugada兄弟1986年发现的最初两例病例均为2岁的婴儿。(2)br膜波的发生率在一组48例无器质性心脏病而猝死的患者资料中发现,约57%的病人心电图有典型的Brugada波。令人惊讶的是这些有典型Brugada波的患者均为男性,而该组病人中女性10例,其中特发性室速6例,病人心电图均无Brugada波。由此认为Brugada波及Brugada综合征主要见于男性,有些学者认为该波或该综合征几乎毫无例外的发生于男性。(3)br膜波的多变性典型的Brugada波可持续存在,也可能间歇性存在。Brugada波的间歇性是指不同时间记录的心电图中,该波或有或无。这一特点能使患者某次心电图有典型的Brugada波,其后的心电图可以完全正常化,Brugada波消失,再过一阶段的心电图中,该波可再次出现。Brugada波的多变性是指心电图特征性改变在不同时间可有不同程度的改变。心电图Brugada波三联征均具有多变性,而且三者的变化呈一定的同步性。三联征中最引入注目的是ST段抬高的改变。有时在同一患者同一天的心电图中,ST段可轻度抬高,明显抬高,进一步抬高等(图4),心电图的这些变化也可能相隔时间较长,使Brugada波从典型到不典型甚至消失,也可能发生反向变化,这些动态变化给心电图Brugada波的诊断带来一定困难。ST段抬高程度的变化与继发性室速、室颤之间的关系尚无定论,少数病例中发现ST段的抬高有助于室速、室颤的自发或诱发,而Brugada波的消失或正常化能够减少室速、室颤的发生。截至目前令人信服的相关资料尚少,两者之间的关系还不能最后确定。Brugada波的影响因素主要包括自主神经的调控,抗心律失常药物的作用,心动周期的长短等,多种因素的影响使Brugada波呈现间歇性及多变性。(4)药物激发试验隐匿性Brugada波是指一般情况下Brugada波不出现,只在应用药物做激发试验后才出现(图5)。显性Brugada波和隐匿性Brugada波的发生率目前都未肯定。有文献认为,Brugada综合征患者中,心电图Brugada波阳性者占60%以上,Brugada波不典型或呈隐匿性者的不足40%。对于Brugada波隐匿性的患者,依靠心电图无法诊断,病人可能首发症状即为室速、室颤伴发的晕厥或猝死。心电图Brugada波隐匿性患者,平素又无临床症状时可以表现为突然发病甚至猝死,这种病人具有更高的危险性及猝发性。资料表明,Brugada波显性及隐匿性者,恶性室性心律失常与猝死的发生率相近。临床常用的Brugada波激发试验是静脉注射缓脉灵(ajmaline),给药后可使Brugada波显露,其敏感性、特异性较强。遗传学的研究结果表明,应用缓脉灵后所有出现ST段抬高的患者在其后的基因分析中均显示有突变,而用药后未出现ST段高的阴性者中无基因异常,提示该激发试验的敏感性、特异性均达100%。药物激发试验不但能使隐匿性Brugada波显露,还可使间歇性Brugada波或不典型的Brugada波显露或变为典型,也能使已有的ST段抬高进一步抬高。因此高度怀疑Brugada综合征而Brugada波不明显的患者均可进行这一药物激发试验。对于有猝死家族史者,反复晕厥、猝死存活者,有室颤而无Brugada被者也适合做这种药物激发试验。激发试验不仅有使Brugada波显露的作用,还可能使恶性心律失常更易诱发。目前这些药物试验临床还未能常规使用。除缓脉灵外,还可用其他Ia或Ic类钠通道阻滞剂如氟卡胺,普鲁卡因酰胺等药物,这些药物试验的特异性、敏感性略差。2、br膜电泳现己明确,神经体液等多种因素能够影响Brugada波,使其具有明显的间歇性、多变性、甚至隐匿性,使心电图改变多样化,使其诊断和分析发生困难。(1)心率调整对st段抬高的影响心率变化可使Brugada波的ST段抬高程度发生改变,多数情况下,心率增加时ST段抬高的程度降低,心率降低时ST段抬高程度增加。心率变化对ST段的影响可出现在窦律时,也可出现在房颤,房颤时的长R-R间期后,ST段抬高更为显著(图6)。不同频率的心房调搏也能引起患者ST段抬高的变化(图7)。除此,心率减慢使ST段抬高更为明显的现象,可以解释病人晕厥及室颤的发生有慢心率依赖的倾向,可以解释晕厥及室颤多发生在夜间。但也有患者ST段抬高的变化与心率的关系与上述情况相反。(2)br膜的运动运动可使心率增快,同时使交感神经的兴奋性增加,运动通过这两方面的变化影响Brugada波。多数情况下,运动后心率增快使ST段抬高的程度减轻,也有部分病人运动后ST段的抬高进一步加剧。(3)给药后st段的变化Ia类、Ic类及Ⅲ类抗心律失常药物应用后,不论是静脉给药还是口服均可使原有的抬高的ST段进一步抬高(图7)。显然,与这些药物对细胞膜离子通道的影响有关,也与药物应用后使心率减慢的间接作用有关。(4)迷走神经信号和nd猝死与植物神经的关系一直令人注目。同样,Brugada波和Brugada综合征与植物神经的关系也令人重视。迷走神经的影响:迷走神经兴奋可使Brugada波更加明显,使继发性室速、室颤更易发生。刺激迷走神经时,Vl~V3导联ST段的抬高能进一步加剧,迷走神经兴奋时引起的心率减慢,能使ST段的抬高变的更为明显。除此,刺激迷走神经可以增加室速、室颤的自发和诱发,这些因素对Brugada综合征的猝死几乎都发生在迷走神经占优势的夜间有影响。交感神经的影响:刺激交感神经时,原Vl~V3导联抬高的ST段可降低,甚至使Brugada波消失,交感神经引起心率加快的作用也可使ST段的拾高发生逆转。除此,服用抗交感神经作用的β受体阻滞剂、胺碘酮等药物后,不能预防Brugada综合征病人的猝死也能间接说明这一问题。上述资料似乎能得到这种印象,迷走神经兴奋对Brugada波及Brugada综合征有促发作用,而交感神经兴奋似乎有减退作用。文献中也有资料表明,Brugada波和Brugada综合征与自主神经张力的平衡无关或有相反作用的报告。目前病理生理的研究未发现患者心脏自主神经的支配有病理性改变,因此认为Brugada综合征患者并不存在明确的心脏植物神经支配异常的情况。Brugada综合征与长QT间期综合征一样,自主神经可能只是一个调节性因素而不是其病因。3、室速、室颤受感染的临床症状指征Brugada波+致命性室性心律失常构成Brugada综合征。Brugada波伴发的恶性室性心律失常多是快速性、多形性室速或室颤。发生前多无先兆,QT间期正常,多数发作时窦律比较缓慢,呈慢频率依赖性。植入的ICD记录的资料表明,部分病例的室速、室颤发作前窦律相对较快。室速、室颤可以自发,也可被心室电刺激诱发,其中80%的室速可经S2或S3刺激诱发,另有部分患者需加S4刺激诱发,总诱发率约为93%(图8)。发生的室速、室颤有一定的自限性,即发作后短时间内室速、室颤能自然终止,临床只表现为阵发性呼吸困难,或夜间睡眠中被惊醒等,也可能发生晕厥或抽搐。若无旁观者证实,这些病人常可被视为无症状或正常(图9)。也有相当比例的室速或室颤表现为持续性,并能导致心脏停搏或猝死。引起室速、室颤的自限性或持续性的原因有否不同,是否与药物,低血钾,睡眠相关性因素(如呼吸睡眠暂停综合征)等有关尚不清楚。如果室速、室颤的自限性发作突然转变为持续性发作并导致猝死时,该患者可能被认为猝死是其首发症状,但实际情况并非如此。Brugada波伴发的室速或室颤有较高的复发性,可以复发原来就有的室性心律失常,也可又突然出现危险性极高的另一种形式的心律失常。未经治疗的患者l~2年的随访期中30~40%的患者有恶性室性心律失常的重新发生。欧洲的近期资料表明,Brugada综合征患者一年内出现室颤或心脏停搏的累积发生率接近60%,其中约40%的患者发生猝死,明显高于对照组,提示有Brugada波的患者预后较差。这些病人除了有猝死或心脏停搏发生的高危险性之外,还可表现为轻微到严重偏瘫等缺血性脑病。4、hv间期缺失Brugada波显性或隐匿性者的心电图还可伴有其他表现,这些患者房颤的发生率较高,约为10%;有发生房室阻滞的倾向,心电图表现为一度房室阻滞,心内电图证实大多数原因为HV间期轻度延长,延长后的HV间期很少超过70ms。除此,心率变异性检查多为阳性,常规心脏电生理检查时室速、室颤的诱发率较高等。三、波发生器1、心外膜心肌细胞动作电位的特征心室肌细胞的动作电位按发生顺序人为地分成五个时期,即0相除极,l相,2相,3相,4相的复极(图10)。从图10可以看出1相、2相的复极是由K+离子的外流,Na+离子、钙离子的内流共同形成。快速钠内流形成0相除极,这是钠通道在跨膜电压达到-70~-60mV时激活开放的结果(图11)。开放后的钠通道失活曲线有两个时间常数,第一个时间常数<1ms,提示快速钠内流十分短暂,形成0相除极后钠流关闭快速,第二个时间常数约为400ms,关闭钠流缓慢,可延续到动作电位的末期。钠通道有静息、激活、失活三种状态。l相、2相时钠内流为缓慢内流。心肌细胞外钙离子浓度远远高于细胞内,但心肌细胞膜并不透过钙离子。钙离子能经过两条途径进入细胞内,一个是钠-钙交换系统的反向运转,尤其在动作电位平台早期。另一个是钙通道,钙通道在除极达到一定电位值时开放,与快速钠内流共同形成0相除极,先开放的是T型钙通道,L型钙通道开放激活电压高于T型钙通道。L型钙通道开放有二种形式:一种是猝发开放,一种是较长时间开放,可持续到复极1相、2相。心室肌细胞的2相复极时间较长,允许更多的钙离子进入细胞内,适应心室肌细胞机械收缩的需要。短暂外向钾流(Ito)是形成0相除极后最早期l相复极的主要离子流。Ito通道主要运载K+离子,该通道激活速度相对较快,并具有电压依赖性。其快速失活时间常数为几十毫秒,缓慢失活时间常数为数百毫秒。当心室肌细胞0相除极化接近峰电位的一半时,Ito通道激活并在复极1相达到峰值,瞬间形成的强大的外向钾流使除极时己成为正值的动作电位迅速下降,形成l相快速复极,形成动作电位尖峰波(spike)或称0相与2相间的切迹,在体表心电图表现为J波。此后,Ito通道在进入复极化2相后活性锐减,使2相平台期内缓慢钙内流(ICa)及钠内流(INa)等内向电流占优势,形成2相的圆顶波(dome)。所以复极的1相尖峰波主要由Ito形成,复极的2相圆顶(平台)波是Ito电流锐减,缓慢持续的ICa及INa内流形成。正常时,心外膜层心肌与心内膜层心肌的动作电位存在一定的差异(图12),两者动作电位的0相上升速率无明显差别,静息电位水平也无明显差异。但心外膜心肌动作电位0相幅度较低,1相尖峰波明显,2相圆顶波形态也相对明显,而且其动作电位的时程APD在一定因素的影响下可明显缩短。心外膜层与心内膜层动作电位的差异主要是因Ito在心外膜心肌细胞的分布占优势,在心内膜心肌细胞的分布较少,这使心内膜动作电位曲线缺乏尖峰圆顶的特征(图12)。虽然心外膜心肌动作电位的0相振幅比心内膜心肌略低,但正常时整个心室肌的动作电位不存在心内膜与心外膜之间显著的电压差异,故两者复极差度很小,使ST段呈正常的等电位线(图13A)。但在一些因素的影响下,例如药物、自主神经的紧张度、缺血、电解质紊乱、心动周期的变化等,心外膜心肌细胞动作电位的圆顶波压低甚至消失,其与心内膜心肌细胞的复极电压梯度明显增大,可导致复极波ST段的升高,T波倒置(图13B)。Brugada波ST段的抬高及T波倒置就是心外膜心肌细胞动作电位在某些因素的作用下,2相圆顶波压低或消失的结果。而1相的尖峰波仍存在,使J波更为明显并形成右束支阻滞图形中的r′波。两者结合在一起形成J点或J波后的ST段抬高。心外膜心肌细胞动作电位的上述变化,在右室心外膜比左室心外膜更明显,因为右室心外膜的Ito强度比左室更大(图12)。因此,Brugada波主要出现在右胸Vl~V3导联。由于心肌细胞2相圆顶波的形成是Ito、ICa、INa等离子流共同形成,所以凡能影响Ito、ICa、INa的因素都能影响Brugada波。例如Na+通道阻滞剂缓脉灵、氟卡胺等能够减少钠内流,使Ito电流相对更强,促使2相圆顶波压低或消失,使隐匿性Brugada波出现或原有的ST段抬高更为显著。这也是Brugada波药物激发试验的机理。2、相平台期全或无的复极模式Brugada波阳性的患者,93%的人可经心室电刺激反复诱发快速性室性心律失常(图8),提示其快速的室性心律失常(室速或室颤)由折返机制引起。传统的折返机制为0相折返,即折返的产生及维持均是动作电位0相除极化电流沿折返径路传导的结果,折返环路上相邻细胞的除极通过0相除极化电流介导。与0相折返不同,Antzelevitch在犬的不同区域心室肌细胞进行的电生理特征的研究中发现,折返传导还可以经动作电位2相平台期电流介导,并在1993年提出“2相折返”的理论和概念。2相折返的理论是在发现心肌细胞特殊的全或无的复极模式的基础上产生的。1991年,Antzelevitch用较大剂量的钠通道阻滞剂进行动物试验,当剂量增加到一定程度时,钠内流明显减少,使形成2相平台期圆顶波的Ito与INa、ICa的平衡被破坏,使Ito电流在2相占明显优势,带正电荷的K+快速外流,引起动作电位迅速下降,复极化速率加快原来时限较长的2相平台期变短,甚至消失,整个动作电位的时程明显缩短40~70%。这种2相平台期的丢失表现为一种“无”的复极模式,与正常时“全”的复极模式一起形成了全或无的复极现象(a11ornonerepolarization)。应当了解,某些因素引起心室肌细胞的这种全或无的复极模式并非均匀地发生在所有心室肌,而是在Ito离子通道分布占优势的心外膜明显,右心室心肌比左室肌更明显,在心外膜心肌同一部位的不同位点全或无的现象也不均匀,不同位置2相圆顶波的消失常不一致。这种非均质性的改变造成了心室复极的离散,心内膜与心外膜之间,右室肌与左室肌期之间,存在2相平台期与2相平台期消失的不同部位之间都存在明显的复极差,使2相平台期仍然存在的位点与2相平台期消失的部位之间电压梯度显著增大,产生的局部电流从“全”(2相平台期存在)向“无”(2相平台区消失)的方向流动,形成2相折返性室早以及2相折返性室性心律失常。2相折返性室早的发生过程中,首先是缺血、药物,自主神经兴奋性的变化,电解质紊乱等病理生理因素的作用下,部分心外膜心肌细胞的2相平台期圆顶波消失(图14),使动作电位时程APD缩短40~70%,出现平台期消失的情况,而另外未被病理生理因素影响的心外膜心肌,2相平台期仍明显存在甚至延长,APD也延长。上述情况可引起显著的跨壁或不同位点间的电压梯度(图13C),局部电流则从2相圆顶波仍然存在的部位(图15中的1、2、3点)向2相圆顶波己消失的部位(图15中的4点)扩布,引起该部位被传导来的2位相电流激动,形成一次联律间期很短的室早,称为2相折返性室早(图15)。2相折返性室早常能触发恶性室性心律失常。2相快速折返性室性心律失常是指2相折返性室早落入心室肌的折返期或易损期,引发快速连续的折返,这种功能性折返环路中也有折返的前传支及逆传支(图16)。因此,2相折返机制作为同一基质,不仅引发了室早,又经室早诱发了室速或室颤。与长QT间期综合征比较,长QT间期综合征的室早是经早后除极的触发机制引起,在心肌中层M细胞动作电位不适当延长的基础上,形成了不同层心室肌细胞之间复极的离散,触发性早搏落入其易损期时容易引起室内反复多次的折返,形成长QT间期综合征患者伴发的多形性室速或室颤。而Brugada综合征是心外膜心肌细胞动作电位在病理因素的作用下出现全或无的复极,在QT间期不变的情况下出现了心外膜与心内膜心肌复极的离散并引发2相折返性室早,又因该同一基质引起在复极离散度很大的心室肌内的连续性折返,形成Brugada综合征的室速或室颤。尽管长QT间期综合征与Brugada综合征患者都可发生多形性室速或室颤,但二者发生的基质和机制都不相同。3、br膜病变scn5a与钠通道功能变异Brugada综合征是一种常染色体显性遗传性疾病。近年来,对Brugada波及Brugada综合征的遗传学的研究取得了重要进展,相继发现了3个与之相关的基因突变。Brugada波与长QT间期综合征有重要的相似性,两者都有心肌复极的异常,一个表现为复极延长,一个表现为复极的全或无模式,两者都可发生危及生命的室性心律失常。现已证实,引发Ⅲ型长QT间期综合征的钠通道蛋白SCN5A是引发人类室速或室颤的原因。因此,钠通道蛋白SCA5N是Brugada综合征遗传学研究中最重要的候选基因。SCN5A基因是人类3号染色体上P21~24的编码心脏电压依赖性钠通道蛋白,该基因编码的钠通道蛋白含4个功能区(Ⅰ~Ⅳ)(图17)。每个功能区含6个跨膜段(S1~S6),SCN5A的不同的基因突变都会引起钠通道功能不同程度的改变。图16是钠通道蛋白SCN5A的模式图,图中细胞膜外侧Ⅲ区和Ⅳ区中标有L1、L2和L3是IH型长QT间期综合征的三个基因突变位点,包括错义突变(Ⅲ区的L1和Ⅳ区的L3)和缺失突变(L2),这些基因突变引起的钠通道功能改变表现为晚期钠内流(INa)增强,使心肌复极减慢、APD和QT间期延长。在Brugada综合征患者及家系成员进行的重点候选基因SCN5A的分子生物学研究中,使用单序列结构多态性突变分析和DNA序列分析方法,1998年Chen报告了Brugada综合征的第一个突变基因,此后又发现了另外的2个基因突变。目前发现的Brugada综合征的三个基因突变是:(1)位于Ⅲ区的跨膜段S3和S4之间的细胞膜外环上的密码子1620中的错义突变,即胞嘧啶C被胸腺嘧啶T替代,导致苏氨酸(T)被甲硫氨酸(M)替代(图17的B1点)。Ⅳ区在钠通道的激活和失活偶联中起重要的作用,基因发生的这种错义突变可使失活后的钠离子通道恢复加速。(2)在功能I区的S1~S2之间插入2个核苷酸,破坏了SCN5A的内含子7的splice—donor序列(图17的B2点)形成基因的结合突变。(3)在功能Ⅲ区1397密码子单核苷酸(A)的缺失可形成框架内的终止密码子,使SCN5A的DⅢS6、DIVS1—DIVS6以及羧基端缺失(图17的B3点)。发生在SCN5A的后两种基因突变可影响钠通道蛋白的结构与功能,导致钠通道功能的全部丧失。上述三种类型的基因突变可造成钠通道的功能改变或功能丧失,使这些患者的心肌组织内同时存在正常和突变的钠通道,可引起心外膜心肌动作电位圆顶波的变化,产生明显的右室心外膜与心内膜复极离散度加大,引起心电图Brugada波的出现。同时也造成心肌不同部位的2相平台区丧失或仍然存在,使不应期出现不匀质性,形成复极显著离散,最终构成折返性心律失常的发生基质,在此基础上引起了2相折返性早搏,进而引发患者的室速或室颤。在SCN5A同一钠通道蛋白上既发现了III型长QT间期综合征的基因突变,也发现了Brugada综合征的基因突变,但由于突变的位点不同,突变的形式不同,引起的生物物理学结果也不相同,使III型长QT间期综合征与Brugada综合征的心电图及临床表现不同。总之,Brugada综合征和Brugada波是因编码心肌细胞膜离子通道蛋白的基因突变导致离子通道功能障碍而引发的心电图和临床多种表现的综合征。在长QT间期综合征的研究中发现,T波形态和时程可以反映跨膜复极异质性的程度,T波和U波的异常与基因突变相关,T波宽大是I型的特点,T波双峰或低平是II型的特征,ST段延长和T波狭窄高耸是III型特征,这些ST-T波的表现也常在不同基因突变类型间有重叠。目前还可将长QT间期综合征患者心电图ST-T波形态分成10