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奥氮平的药理学特性及在精神分裂症中的应用
奥兰扎特是一种典型的抗高血压药物二氮衍生物。其结构和药理作用特征不同于抗高血压药物氯仿氮优定型。该药目前已在中国上市。现将其药理学特性及在国内外的应用情况综述如下。药效及药动学动物组织中进行的体外放射性配体结合研究发现,奥氮平对多种神经递质受体具有亲和力。对多巴胺(D)D1,D2,D4;5-羟色胺(5-HT)5-HT2A,5-HT2C;组胺H1;肾上腺素α1和M1受体具有很强的亲和力,对D3和5-HT3受体亲和力略低。奥氮平的受体结合特性与氟哌啶醇相反。氟哌啶醇对多巴胺受体亲和力强,而对5-HT和M1受体亲和力弱。奥氮平的多种受体作用谱与氯氮平相似,唯一不同的是氯氮平对肾上腺素α2受体亲和力较高。同样奥氮平对大鼠脑中局部磷酸化蛋白(c-fos)基因表达的影响模式也与氯氮平相似,但不完全相同,提示奥氮平的疗效可能类似于氯氮平。实验证明,奥氮平的口服吸收良好,约80%经肠道吸收进入血液循环,不受饮食结构和种类的影响,Tmax为6.3h,服6mg时Cmax为9.7μg·L-1。在循环系统中主要与酸性糖蛋白结合,蛋白结合率为93%。在健康年轻人中,清除T1/2为27~38.6h,老年人显著长于青年人,女性显著长于男性。5~7d达稳态浓度。细胞色素P-450的同功酶CYP1A2和CYP2D6参与了奥氮平的氧化代谢产物的形成,但据计算,奥氮平(0.2μmol·L-1时)对这些同功酶的抑制<0.3%,提示奥氮平很少与此类酶代谢药物发生交互作用。扁平淀粉的短期疗效1奥氮平治疗精神分裂症1.1奥氮平的疗效总的来说,奥氮平存在量效关系,即剂量在2.5~17.5mg·d-1之间时疗效较好。奥氮平的最低试用剂量(1mg·d-1)疗效与安慰剂无异。有2项研究比较了奥氮平在低(2.5~7.5mg·d-1)、中(7.5~12.5mg·d-1)、高(12.5~17.5mg·d-1)剂量时的不同疗效,结果发现,奥氮平不同剂量组之间,疗效无显著差异。对照研究发现,12h奥氮平血浆浓度>23.2μg·L-1是急性精神分裂症病人治疗有效的预测指标,男性比女性需更高的剂量达到这一阈浓度。1.2奥氮平和氟哌啶醇对患者治疗ssa的影响SANGER等对85例首发精神分裂症病人的研究显示,奥氮平有效率为67.2%,氟哌啶醇为29.2%。与治疗反复发作者相比,奥氮平治疗首发的疗效更好。GOMEZ等对1622例精神分裂症病人的研究(奥氮平组1096例,氟哌啶醇组526例)结果也显示,奥氮平组阴、阳性及混合症状的改善均优于氟哌啶醇组。其中伴慢性阴性症状病人及慢性、亚慢性病程的病人改善更较氟哌啶醇组显著。另外,奥氮平组亚慢性病程病人的改善好于慢性病程者。对难治性精神分裂症病例(526例)的研究同样显示,奥氮平的有效率(47%)高于氟哌啶醇(35%)。口服剂型是这样,那么肌内注射(肌注)制剂对比又怎样呢?WRIGHT等将住院精神分裂症分成3组,分别于24h内给予肌注奥氮平10mg、肌注氟哌啶醇7.5mg及安慰剂治疗兴奋躁动。在第1次注射后的15,30,45min时,肌注奥氮平组的症状改善均优于肌注氟哌啶醇组,而且注射奥氮平者未出现肌张力障碍,而注射氟哌啶醇组出现7%,奥氮平组无显著QT间期改变。提示肌注奥氮平对治疗精神分裂症激越迅速、有效、安全。TRAN等对300例分裂情感性障碍的对照研究也显示,奥氮平的疗效好于氟哌啶醇。1.3奥氮平和氯氮平氯氮平因存在过度镇静、可致癫痫和粒细胞缺乏等不良反应,限制了其临床应用,目前多倾向于作为二线药用于治疗难治性精神分裂症,作为结构和作用受体类似的奥氮平临床疗效和不良反应如何颇为引人关注。刘晓伟等对首发精神分裂症的研究表明,奥氮平的显效率达80%,与氯氮平类似,尤其对思维障碍和敌对猜疑改善特别显著。DOSSENBACH等对48例难治性精神分裂症进行的多中心开放性研究结果显示,40%的病人服奥氮平治疗有效,且耐受良好,对曾用氯氮平出现粒细胞减少的病人血象也无影响。TOLLEFSON和余国汉等的研究也证实,与氯氮平不良反应发生率(14%)相比,奥氮平的不良反应发生率低(4%),仅口干一项多于氯氮平。提示对难治性精神分裂症,奥氮平的疗效不差于氯氮平,而且耐受性较好。LITTRELL等将20例服氯氮平有效的精神分裂症和分裂情感病人换用奥氮平,结果90%的病人换用奥氮平后同样有效,无再住院和自杀行为,药物治疗效果改善,不良反应减轻,从而增加了治疗依从性。对2组抗胆碱能的研究显示,服奥氮平的抗胆碱能水平仅相当于服氯氮平者的1/5[(0.96±0.55)pmol/阿托品同等量,(5.47±3.33)pmol/阿托品同等量],因此氯氮平组便秘、尿异常、心动过速等不良反应较多见,但2组均无整体认知功能损害,也无因抗胆碱能作用而中断治疗者。SCHULD等对脑电图(EEG)的研究发现,服氯氮平的病人78%发生EEG改变,其中33%存在类癫痫样的尖慢波,而奥氮平组44%发生EEG改变,无癫痫样EEG,仅在1例中发现1个孤立的尖慢波。1.4急性期治疗2药临床疗效利培酮和奥氮平均为新型抗精神病药。为评价其相对疗效、各自的优势和局限性,HO等对42例精神分裂症进行了开放性研究。急性期研究4wk,随访6mo。结果表明,2药均对减少阴性、精神病性及瓦解症状有效。虽然帕金森病(PD)发生率2组间无显著差异,但利培酮组静坐不能多见,且合并应用抗胆碱能药的比率较高。随访6mo后,利培酮组精神病性症状改善更明显,在减少瓦解和阴性症状及生活质量的改善上,2组疗效相当。因此作者认为作为急性期治疗2药同样有效。治疗6mo后利培酮对精神病性症状的改善更有效,当利培酮日量小于6mg时2药PD发生率相当。CONLEY等对377例精神分裂症和情感性精神障碍病人进行了随机双盲对照实验,利培酮2~6mg·d-1,平均4.8mg·d-1,奥氮平5~20mg·d-1,平均12.4mg·d-1,为期8wk,75%的病人完成了该研究。结果显示,到治疗终点时,2组对阴、阳性症状都有效,2组间疗效总体上无显著性差异,但对阳性症状分和焦虑/抑郁分的改善,利培酮较奥氮平显著。锥体外系反应(EPS)的发生率2组类似,利培酮组为24%,奥氮平组为20%。同时奥氮平组27%和利培酮组12%的参加者体重增加达到或超过了7%。DOSSENBACH等进行的一项多中心开放性研究收入了34例利培酮治疗无效或不能耐受的精神分裂症病人,经14wk奥氮平(5~25mg·d-1)治疗后,70%病人的阴性与阳性症状量表(PANSS)减分率达25%以上。临床改善主要表现在PANSS阳性、阴性症状分,一般精神病理学分及情感因子分减低。提示对利培酮治疗无效和不能耐受的个体奥氮平仍可能有效。2奥氮平和氟西汀治疗奥氮平不仅用于治疗精神分裂症,而且越来越多的研究表明,它对原发性或伴发的心境障碍也有相当的疗效。SANGER等对113例(平均服用奥氮平6.6mo,平均剂量为13.9mg·d-1)双相Ⅰ型的病人进行双盲对照实验,结果显示青年躁狂定量表总分(YMRS)显著改善(P<0.001)。治疗期间88.3%的病人躁狂症状缓解,只有25.5%的病人复发,41%的病人单服奥氮平维持治疗。该研究表明奥氮平单独或合并碳酸锂治疗躁狂症状有效又安全。BERK等对躁狂症的临床对照研究发现,在治疗躁狂症方面,奥氮平与碳酸锂同样有效。另2项用奥氮平治疗急性躁狂的研究也表明,奥氮平治疗急性躁狂较安慰剂更有效(有效率分别为48.6%和65%)。McELROY等对14例难治性双相Ⅰ型障碍病人的研究发现8例病人症状得到显著改善。SHELTON等将难治性抑郁症病人分为3组,即奥氮平+安慰剂组,氟西汀+安慰剂组和奥氮平+氟西汀组,此双盲对照实验进行了8wk,结果显示,奥氮平+氟西汀组疗效最显著,且EPS及其他药物不良反应不增加,提示对难治性抑郁症病人,奥氮平合并氟西汀治疗疗效胜于单用其中一种。TOLLEFSON等对17国1996例精神分裂症及相关诊断的病人的研究表明,半数病人有中度以上的抑郁症状,分析显示阴、阳性症状及EPS改善与心境改善有关,控制好心境障碍可能改善精神分裂症病人的结局,而奥氮平对精神分裂症伴有的抑郁症状的改善优于氟哌啶醇。在他的另一项研究中发现,奥氮平在10mg·d-1和15mg·d-1的剂量上对心境障碍的改善优于安慰剂组,而氟哌啶醇对心境障碍无效。3奥氮平的治疗奥氮平除被用于治疗精神分裂症和心境障碍外,还被尝试用于治疗强迫症(OCD)、迟发性运动异常、边缘性人格障碍及其他精神障碍。KORAN等给10例服用氟西汀无效的OCD病人改用奥氮平治疗,结果3例OCD症状改善,其中1例显著改善,提示奥氮平对常规治疗无效的OCD可能有效。但也有奥氮平诱发OCD的报道。一项对7例伴慢性难治性自伤行为的智能障碍者进行为期15wk的奥氮平治疗提示奥氮平可减轻自伤行为。阿尔采末病(AD)存在精神症状和行为紊乱,造成护理困难。一项多中心双盲对照实验给206例美国护理站居住的伴精神病状和行为紊乱的AD病人服用奥氮平治疗6wk,结果显示,低剂量(5或10mg·d-1)的奥氮平治疗AD病人的激越/攻击行为及精神病性症状优于安慰剂,且耐受性良好。SCHULZ等对11例患边缘性人格障碍和心境恶劣的病人进行了为期8wk的单一奥氮平治疗,其中5例大体评分、精神病性症状、抑郁、人际敏感、易怒等项目上自评和临床医师评定均减轻。BUDMAN等曾用奥氮平治疗唐氏综合征(年龄20~44a,10例)发现奥氮平对唐氏综合征及其伴发的运动性抽搐有效。还有研究表明奥氮平可用于治疗迟发性运动异常、严重的伴非特异性紧张症状和体征的精神分裂症、孤独障碍等。但奥氮平也并非适用于所有精神症状,例如在服多巴胺能药的PD病人中1/3存在幻觉,对这种幻觉,氯氮平是一种较为有效的治疗药,GOETZ等的对照研究表明,与氯氮平相比,奥氮平会使PD恶化,原因不明,不应常规用在治疗PD的幻觉上。奥氮平的长期疗效和对生活质量的改善DELLVA等将120例精神分裂症病人分为3组,即安慰剂组、奥氮平标准剂量组(5~15mg·d-1)和奥氮平无效剂量组(1mg·d-1)进行观察发现,1a复发率,服奥氮平组为28.6%,安慰剂组为69.9%,标准剂量组为19.6%,无效剂量组为45.5%,提示维持治疗仍应使用标准剂量。CUESTA等所做的为期6mo服用奥氮平的对照研究发现,奥氮平在对注意、词汇记忆和执行功能的改善上优于传统抗精神病药,而在社会功能、言语的流畅度、非言语记忆及视觉跟踪能力上无显著性差异。HAMILTON等对778例精神分裂症病人经奥氮平与氟哌啶醇治疗后对生活质量的改善影响的研究显示,奥氮平对生活质量的改善,无论在急性治疗期(50.0%和31.0%),还是在维持治疗期(69.5%和41.7%)均高于氟哌啶醇组。维持治疗期需住院治疗的,奥氮平组也明显少于氟哌啶醇组。在维持治疗期,兼职或全职工作的,奥氮平组(15.1%)高于氟哌啶醇组(5.3%)。参加有用工作的,奥氮平组为21.0%,氟哌啶醇组为10.5%,每月参加社会活动1次以上者,奥氮平组为53.8%,氟哌啶醇组为37.9%。提示与氟哌啶醇相比,服奥氮平可减少住院次数,改善工作和社会功能。NOORDSY等通过将104例服用的传统抗精神病药换成奥氮平,并与49例服传统抗精神病药者对照证实奥氮平对病人的心理社会康复及功能恢复确实大有益处。耐受性及不良反应研究表明,对于成年病例奥氮平较传统抗精神病药耐受性好。与安慰剂相比,不良反应主要表现为嗜睡(12%~39%)、便秘(6%~15%)和体重增加(0~12%)。对PD、静坐不能、肌张力障碍等的量表评估显示,奥氮平较少引起EPS。PILOWSKY等用正电子发射体层摄影术(PET)测定了服奥氮平的精神分裂症病人的奥氮平与纹状体多巴胺D2受体的结合率,发现与氯氮平相似,而显著低于服用典型抗精神病药或利培酮的病人。电生理研究显示,奥氮平长程(21d)口服或皮下给药,可降低中脑-边缘系统自发激活细胞的数量,而对黑质纹状体系统细胞没有影响。奥氮平的半数有效剂量比(抑制条件性逃避反应所需剂量/诱导半数动物僵住反应所需剂量)类似于非典型抗精神病药利培酮,而显著大于氟哌啶醇或氯丙嗪。上述资料均表明与典型抗精神病药不同,奥氮平可较少引起EPS。奥氮平对催乳素(PRL)水平影响甚微。CRAWFORD等的研究显示,即使用到15mg·d-1±2.5mg·d-1的奥氮平也不引起PRL的持续抬高。奥氮平(2.5~17.5mg·d-1)治疗6wk后,病人的催乳素水平与安慰剂相似,而显著低于氟哌啶醇。研究表明,与服氟哌啶醇(7.45%)相比,服奥氮平迟发性运动障碍发生率低,1a的发生风险仅为0.52%。有研究显示,在体重增加的同时,服奥氮平后三酰甘油水平也会相应的增高。还有研究表明,奥氮平可使少数病人的转氨酶升高。另外,奥氮平对血压、体温、心电图无明显影响,很少引起癫痫发作,尚未见粒细胞缺乏症。对于特殊年龄病例的研究发现,儿童和老年病人对奥氮平的耐受性不同。KRISHNAMOORTHY等对5例住院儿童(6~11a)(诊断为双相情感性障碍、精神分裂症、注意缺欠多动障碍等)进行研究,平均服用奥氮平32d(2~7wk),平均剂量7.5mg·d-1(2.5~10mg·d-1),发现全部出现不良反应,其中过度镇静
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