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猪心肌梗死模型中心律失常发生的原因及防治

坏死动物模型是研究缺血性心肌病的重要工具。在这项研究中,我们在远端建立了一个猪封闭胸闷动脉(lad)的动物模型。建模成功的关键是有效控制室内性心率异常。与以前的胸腔内收胸模型相比,这种模型可以减少实验动物的伤口,并尽可能模拟临床症状。在本研究中,采用干预技术建立了猪腔内收胸动脉粥样硬化的动物模型中心律失常防治。1材料和方法1.1实验动物11只8~11月健康滇南小耳猪,雌雄不据,体重20~30kg,由昆明医学院动物实验室提供.1.2动脉组织学检测实验猪11只,随机分为2组.实验组(n=6):在X线的监控下,经右股动脉置入冠状动脉球囊导管至左前降支,球囊扩张阻断冠脉血流60min后,予8次30s/30s短暂缺血再灌注即缺血后处理;对照组(n=5):球囊扩张阻断冠脉血流60min后不行缺血后处理,直接撤除球囊.1.3仪器、检测及检测各种导丝(长、短导丝及球囊导丝),动脉鞘、各种穿刺针、导管及压力泵等均为德国贝朗公司产品,均为临床使用过的废旧材料,并在术前12h用2%戊二醛消毒液浸泡消毒.数字减影血管造影机(菲利浦公司,FD10机型),心电监护仪及有创动脉测压仪(美国公司,Dash3000机型),全自动生化检测仪(Olympus,Au5400机型)戊巴比妥钠、胺碘酮(杭州赛诺菲公司).利多卡因、硫酸阿托品(上海禾丰有限公司);青霉素(山东鲁抗药业),TTC购自SIGMA公司.1.4手术方法2.2选择小型猪,空腹6h以上,3%戊巴比妥钠20~30mg/kg耳缘静脉麻醉后将猪仰卧固定在手术台上施行手术.术中检测猪的生命体征,据肢体运动情况每20~30min重复静脉注射戊巴比妥钠2~5mg/kg,使猪保持麻醉状态.1.5血清心肌酶检测(1)有创动脉血压测定:右腹股沟区备皮、消毒、铺单后,行右股动脉穿刺插管分别与压力换能器相连,将压力信号输入生理记录仪,记录心率(HR)、平均动脉压(MAP)变化.(2)心肌酶检测:分别于缺血前,缺血结束,再灌注2h,24h前腔静脉取血,经全血生化分析仪测定血清心肌酶:磷酸肌酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH).1.6ecg检测在球囊堵闭前后和再灌注开始进行持续心电监测,观察心电图波形变化,并采用单级肢体导联和胸导联方式行12导心电图检查.1.7猪主动脉造影右腹股沟区皮肤以碘伏消毒后铺无菌单.2%利多卡因局部麻醉后于腹股沟韧带行股动脉穿刺,置入6F动脉鞘,静脉注入肝素8000U,后每隔1h追加注射肝素2000U.经动脉鞘置入5F猪尾导管至左心室,行左心室造影.以5F310L左冠状动脉造影导管分别行左、右冠状动脉造影,观察猪冠状动脉的分布情况.在X线的监控下,将7F310L的左冠大腔指引导管(股动脉径路)送入到左冠状脉的开口,造影后置入球囊导丝,在导丝指引下置入210mm的球囊至左前降支(LAD)第一对角支的远端,以3~4atm打开球囊堵闭LAD,造影示球囊远端血流中断.60min后撤除球囊并拔除动脉鞘管,压迫止血.肌注青霉素400万U,在猪清醒之前送回动物中心.手术后约1h猪苏醒,第2天即可进食.1.8病理检查实验结束3d后处死动物,开胸取心脏,生理盐水冲洗,留取标本做病理检查.1.9统计学处理方法结果以均数±标准差表示,采用SPSS统计软件进行分析,各组间均数比较采用方差分析,率的比较采用确切概率法,P<0.05为差异有统计学意义.2结果2.1流量动力学实验组和对照组缺血前、缺血中和再灌注不同时段的心率(HR)、平均动脉压(MAP)的变化无明显差异(P>0.05),见表1.2.2两组大鼠输注前后的ck、ldh,再灌注后2h,两组的CK、LDH较缺血前明显增高(P<0.05);再灌注后24h,两组的CK、LDH较缺血前明显增高(P<0.05);组间比较,再灌注后24h,实验组的CK、LDH较对照组明显降低(P<0.05),见表2.2.3冠状动脉球囊导管入形检查11只猪成功行冠脉造影及球囊封堵术,术前冠状动脉造影,提示冠脉正常,未见狭窄或闭塞.冠状动脉球囊导管导入LAD远端堵闭冠脉后复查造影,见前降支远端闭塞,心肌梗死溶栓治疗血流分极(TIMI分极0级),见图1.2.4堵闭时间lLAD堵闭3~5minV1~V3导联出现ST段抬高,T波高耸融合.随着堵闭时间的延长,ST段逐渐升高,60min左右到达最高点(0.4±0.18)mV.撤除球囊使中断的远端血流恢复,心肌再灌注后,ST段回落,见图2.2.5两组建模成功率比较在冠脉封堵后和在灌注期常发生室性心律失常,多为快速性室性心率失常,包括室性早搏,室性心动过速及心室颤动.实验组3只发生再灌注心律失常(50%),其中2只发生室早(33%),1只发生室速(16%),无1只死亡,建模成功率为100%.对照组5只发生再灌注心律失常(100%),其中2只发生室早(40%),1只发生室速(20%),2只发生室颤(40%),死亡2只(40%),建模成功率为60%.两组比较差异有统计学意义(P<0.05),见表3.对于单个的室性早搏,严密注意观察心电图变化及监测血压,预防性使用利多卡因(1~2mg/kg)静滴.一旦出现出现恶性心律失常,立即进行抢救处理.如发生室性心动过速及心室颤动,立即静推胺碘酮75mg,予150J反复体外除颤至恢复窦性心律,并使用多巴胺维持血压稳定.2.6梗死区心肌结构的正常结构大体标本示心肌梗死区有白色疤痕形成,梗死部位基本一致,分别位于心尖、左心室前壁、前间隔部见图3.HE染色梗死区心肌的正常结构破坏,胞浆浓缩,染色加深,横纹消失,核浓缩、溶解、碎裂,梗死区内有较多的红细胞,梗死区周围有较多肉芽组织增生及大量炎性细胞的浸润(见图4).3心律失常的防治随着冠心病介入技术的成熟和普及,为心肌梗死动物模型的建立提供了新的途径,国外在九十年代开始应用介入方法球囊封堵冠脉建立心梗模型.与传统的开胸结扎心脏冠状动脉建立心肌梗死模型的方法相比,闭胸式心梗模型可最大程度地模拟临床实际情况,并可减少实验动物的创伤,提高建模成功率.目前国内外对闭胸式急性心肌梗死动物模型的报道较少.在用于心肌梗死研究的动物模型中,猪的心脏解剖结构、血管分布和心脏/体质量比与人的心脏相似,尤其是冠状动脉系统的侧支交叉分布均较少,且不易建立侧支循环,故成为建立心肌梗死模型的良好选择对象.本研究的结果显示,猪冠状动脉包括左侧和右侧冠状动脉,左冠状动脉又分为前降支和回旋支,堵闭左前降支远端后,心电图V1-3导联上ST段抬高,有病理性Q波形成;心肌酶谱的演变过程与人体心肌梗死的过程也基本一致;病检示心肌梗死主要位于左室前壁、心尖和前间隔.以上均足以证明猪可作为研究冠心病的较好的动物模型.由于猪的冠脉侧支循环少,心肌、心脏传导系统对缺血耐受性差,缺血性和再灌注性心律失常的发生率很高,最常见的死因是心室纤颤,心律失常的防治是降低动物死亡率的关键.近来有学者的研究显示缺血后处理可减少离体鼠心再灌注心律失常的发生,这与其抗缺血损伤的内源性心肌损伤的作用有关,但具体的机制目前尚不清楚.本研究中,缺血后处理可明显降低再灌注期恶性心律失常的发生,提高建模的成功率.为防治心律失常,在模型的建立中还需注意以下几点:(1)良好的麻醉是实验的成功保证.笔者选择戊巴比妥钠静脉注射,仅需据术中动物的反应适量追加药物,方法简便,且对呼吸循环影响小,避免呼吸机的使用和减少室性心律失常的发生;(2)球囊堵塞左前降支位置不宜过高,以中远1/3处为适.左前降支是冠脉主干中的一支,支配范围广,且支配区内有重要束支通过,高位阻断左前降支,极易导致室速、室颤,使动物立刻死亡.在球囊封堵冠脉的过程中应密切注意监测心电图及动脉压力变化,注意球囊封堵冠脉的位置,避免动物死亡;(3)利多卡因常规滴入,降低心肌细胞的应激性,减少恶性心律失常的发生率.一旦出现频发室早或短阵室速,利多卡因效果不明显可使用胺碘酮75~150mg静脉推注,必要时行电除颤;(4)猪

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