精神病学遗传研究的国内进展

精神病学遗传研究的国内进展

通常的遗传研究方法包括抗病性研究和分子遗传研究。流行病学调查包括家系研究、双生子研究、寄养子研究,以及将与先证者有血缘关系亲属的患病率与人群患病率进行比较以推断疾病是否存在家族聚集性、遗传因素在疾病发生中的作用。分子遗传学研究是应用分子遗传学原理在基因水平分析疾病的易感性,包括连锁分析与关联分析。将遗传学应用于精神病学的目的是想阐释遗传因素在精神疾病病因学方面所起的作用。目前认为精神疾病是多基因遗传病,遗传方式比单基因遗传病复杂,环境因素在疾病的遗传方式中有可能起着重要作用,这些都使得研究工作变得复杂。有关抑郁症遗传学研究的文献很多,使用关键词“depression”,“genetics”检索PubMed数据库,显示相关文献共计9772篇。为了解国内外抑郁症遗传学研究的差异,我们首先对国内研究状况进行综述,为进一步研究提供线索。通过检索中国生物医学数据库,中国科技期刊全文数据库,中国期刊网,万方电子期刊数据库及手工检索,以“情感障碍”、“遗传学”、“家系研究”、“分子遗传学”、“连锁分析”、“关联分析”、“基因”作为关键词,检索时间为1957年到2007年,共检得相关文献69篇。国内有关精神病学遗传学研究最早由陶国泰等(1957)报道,调查显示精神分裂症患者中1/5以上有家族遗传史;于清汉等(1958)最早在国内进行了情感性精神病的家系调查,结果显示情感障碍患者中有6%有家族遗传史。以上研究均证明遗传因素在精神疾病起病中有一定作用。现将检索所得近年来国内有关抑郁症遗传学方面的研究综述于下。1研究方法的遗传多样性文献检索显示国内有关抑郁症流行病学研究多为家系研究,未发现双生子和寄养子的研究。早期大多数研究的调查对象为情感障碍患者,包括抑郁症﹑躁狂症﹑双相障碍,未单独进行抑郁症或双相障碍的家系调查。有关情感障碍的遗传流行病学研究较多,并且都有较一致的结论:情感障碍患者与一级亲属同病率高于二级亲属,且亲属患病率高于群体患病率,与先证者血缘关系越近,患病率越高,符合多基因遗传方式。全国情感障碍亚型家系研究协作组(1997)在国内首次单独以抑郁症作为研究对象,报道单相抑郁患者一、二级亲属的患病率明显高于双相情感障碍患者,有较高的家族聚集现象,二者的遗传方式均为多基因遗传。祁曙光等发现单相抑郁症存在明显遗传效应,单相抑郁症患者自杀危险性高于双相抑郁症,自杀行为的平均遗传率高于双相抑郁症,单、双相抑郁症患者自杀危险性均较一级亲属高,自杀行为符合多基因遗传方式。遗传学研究显示,疾病高发家系及同种疾病早发型较晚发型有更好的遗传同质性。13省市情感性障碍遗传研究协作组报道高发家系情感障碍的遗传方式为多基因遗传,加权平均遗传率为151.05%,大于100%,可能存在一个显性的主基因。祁曙光等以30岁为界将情感性精神障碍划分为早发型与晚发型,发现早发型精神疾病家族史阳性率,一级亲属中情感性障碍的发病风险及遗传率均显著高于晚发型。通过复习文献发现,国内对情感障碍(包括抑郁症)遗传学流行病学研究有较一致的结果,认为情感障碍(包括抑郁症)存在明显的遗传效应,与国外报道一致。但国内尚无抑郁症双生子、寄养子的研究,这两种研究方法更能够区分遗传因素与环境因素在疾病病因中所起的作用。国外研究显示,单相抑郁症的终身患病率约为10%或更高,幼年时遭受虐待﹑不良生活应激事件是抑郁症发病的危险因素;单相抑郁症在双生子中的遗传度(遗传因素对表型所起作用大小)约为40%~50%;反复发作抑郁症﹑早发型抑郁症(发病年龄﹤30岁)患者亲属患病的相对风险度(RelativeRisk,RR)是4~5。总之,研究证明遗传因素在抑郁症起病中有重要作用。2与遗传技术相关的研究文献检索显示目前国内有关抑郁症分子遗传学的研究多为候选基因关联研究,遗传学连锁分析较少,这可能是受限于遗传学试验技术与经费的关系。2.1-ht2c受体基因多态性与抑郁症的关联研究目前临床中广泛使用的抗抑郁药物多通过作用于单胺类神经递质系统起到抗抑郁作用,因此抑郁症候选基因的关联分析也主要集中在与单胺类神经递质代谢相关的基因。候选基因关联研究结果中不乏阳性报道,也有不少阴性结果,总体来说研究结果并不一致,以下按不同神经递质系统分类综述。(1)5-羟色胺受体基因(SerotoninReceptor,5-HTR)研究认为,5-HT直接或间接参与调节心境,5-HT受体基因成为情感障碍研究的候选基因之一。5-羟色胺受体家族包括7种受体,分别是5-HT1-7,国内研究主要集中在:5-HT2a受体,5-HT2c受体,5-HT6受体。5-HT2a受体基因定位于13q14-13q21,目前研究的主要多态为T102C—基因的102位由碱基T/C置换所产生的多态性。有关5-HT2aT102C多态性与抑郁症关联的阳性研究结果较少,只有江开达等报道5-HT2a基因CC基因型与MAOA(CA)n的114bp组成的单倍型可能与抑郁症存在遗传关联。国内其它相关研究结果均为阴性,许国勤等报道在5-HT2a基因T102C多态性位点与抑郁症患者无遗传关联,但通过变换表型统计分析后发现,C等位基因可能是单相抑郁症患者中有自杀行为的风险因子。这从另一个方面说明,遗传学研究中表型选择对研究结果有重要影响。人类5-HT2c受体基因定位于Xq24,陆峥等报道-759T等位基因可能与难治性抑郁症存在遗传关联;人类5-HT6受体基因位于1p36-p35,王立伟等报道5-HT6受体C267T基因位点多态性与抑郁症无关联,上述两种基因多态性关联研究在国内目前还未被重复。国内有关5-HT受体基因多态性与抑郁症的关联研究结果多为阴性结果,未发现明显遗传关联,而只发现基因多态性与抑郁症的个别表型(伴自杀)关联,或者基因单倍型与抑郁症关联。这一点与流行病学研究中未发现与抑郁症相关的主基因结果一致,支持抑郁症多基因遗传方式与微效基因的假说。(2)5-羟色胺转运体基因(SerotoninTransporter,5-HTT)人类5-HTT基因定位于17q11.1-q12,编码5-羟色胺转运体蛋白,该转运体蛋白将5-HT从突触间隙重摄取到突触前膜神经元内,选择性5-HT再摄取抑制剂(SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors,SSRIs)作用于此蛋白,阻止5-HT再摄取,增加突触间隙内5-HT的浓度,起到治疗抑郁症的作用,所以5-HTT基因是情感障碍研究的主要候选基因之一。目前的研究主要涉及该基因的三种多态性,分别是在转录启动子区上游有一个44bp缺失或者插入造成的长度多态性(S/L),在第二内含子有一个数目可变的由17个碱基重复序列构成的顺向重复序列(VariableNumberofTandemRepeat,VNTR),以及在3′非编码区由单碱基突变产生的限制性酶切位点多态性(3′UTRG/T)。肖红报道5-HTTLPR长度多态性与抑郁症无关联,但与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)治疗4周后的疗效相关,携LL片段患者的HAMD减分值及血浆5-HT浓度增加值显著高于携SS及LS片段患者的。但也有完全相左的报道,高树贵等针对5-HTT基因中的3个多态性位点:5-HTTLPR,VNTR,3’UTRG/T在情感性障碍家系中,进行TDT(传递不平衡)检验,未发现该基因中的3个多态性位点与情感性精神障碍(双相障碍54例,重性抑郁36例)存在连锁不平衡,提示单一的某个多态性位点与心境障碍无遗传关联,在心境障碍的起病中可能不起作用。国内关于5-HTT基因多态性与抑郁症的关联研究中,同样尚无完全一致结果,但多数研究报道5-HTTLPR多态性区的S等位基因﹑SS基因型可能与抑郁症状相关。(3)儿茶酚氧位甲基转移酶基因(CatecholO-methyltransferase,COMT)COMT(儿茶酚氧位甲基转移酶)参与儿茶酚胺类递质(多巴胺,肾上腺素,去甲肾上腺素)的体内代谢过程,单胺类递质参与心境障碍起病,所以COMT成为研究心境障碍的候选基因之一。COMT基因定位于22q11.21-q11.23,有一个常见的功能多态性,在密码子158位有一个G/A的突变,导致缬氨酸(Val)/蛋氨酸(Met)改变,含Met的COMT在37度时不稳定,酶活性只有含Val的COMT的1/4。吴怀安等报道在COMTVal158Met基因多态性与心境障碍(双相障碍,重性抑郁障碍)存在关联,COMT等位基因A频率及A/G基因型频率显著低于对照组。张野等报道未发现COMTVal158Met基因多态性与情感障碍有遗传关联。国内关于COMT基因多态性与抑郁症的关联研究结果也缺乏一致性,并且研究局限于同一个多态性位点,在今后的研究工作中应扩大样本量对更多的基因多态性位点进行研究。(4)色氨酸羟化酶(TryptophanHydroxylase,TPH)TPH(色氨酸羟化酶)是5-HT合成的限速酶,可能参与情感障碍的起病。TPH基因定位于11p15.3-p14,在内含子7存在两种多态性,即在779位和218位核苷酸处都出现A/C置换,而且这两种多态性呈不平衡紧密连锁。高成阁等报道TPHA218C基因多态性与抑郁症可能存在遗传关联。而施梅等未发现TPHA218C基因多态性与抑郁症关联,与高成阁的研究结果相左。(5)其它DXS7基因座是(CA)n串联重复序列的微卫星DNA,位于人类染色体的Xp11.14-Xp11.13,具有较好的多态性,可以用来作为标记基因,进行关联分析。国内较早的有关抑郁症关联研究由钱伊萍等报道,发现早发型患者(小于40岁)中157bp等位基因频率显著增高,而迟发型患者(大于40岁)165bp等位基因频率增高,但未发现DXS7基因座与抑郁症关联。国内抑郁症遗传学关联研究近年来涉及的候选基因还包括去甲肾上腺素转运体基因(影响去甲肾上腺素体内代谢)、促肾上腺皮质激素释放受体基因(抑郁症患者脑脊液肾上腺皮质激素浓度升高)、脑源性神经营养因子基因(神经生长因子家族)、G蛋白β3亚基基因(介导细胞外信号转化为细胞内信号)、G72基因(参与机体谷氨酸功能调节)、NGR1基因(抑制中枢神经系统髓鞘再生),以上基因多态性与抑郁症的关联分析有阳性结果也有阴性报道,但都只有一篇相关报道,未被重复,需要在今后的工作中进一步证实。我们将有关的抑郁症遗传学关联分析研究结果总结成表,供参考(详见表1,表2)。2.2情感障碍与x染色体连锁检索到有关情感障碍连锁分析的文献仅1篇,牛淑华等报道情感障碍家系与色盲为松弛连锁,θ>0.1,可以排除密切连锁,但不能否定连锁的存在,并且发现情感障碍与X染色体连锁的家系具有发病年龄早,反复发作的特点。国内抑郁症遗传学方面的研究与国外相比,文献较少,但研究结果相似,对抑郁症相关基因缺乏较为一致的结论,但国外较多的文献报道携带5-HTT基因启动子区的S等位基因的个体,在不良生活应激后患抑郁症风险显著高于对照,提示基因与环境之间存在相互作用,国内尚缺乏此方面的研究。3确保和保证研究中的基因同质性国内近年来关联研究较多,但没有完全一致的结果,可能与以下原因有关。样本的异质性。一个成功的遗传学研究要求研究样本有较高的遗传同质性,在抑郁症的研究中较难做到这一点,因为诊断标准是以症状学为依据的。通过症状学诊断所得的相同疾病可能有不同的病因、不同的发病机制,可能存在遗传异质性;国内早期的遗传学研究多以情感障碍作为研究对象,没有区分单相与双相障碍,这可能增加了研究对象的遗传异质性,使研究结果发生偏倚。环境因素与基因相互作用会影响疾病的表现型,所以相同的致病基因在不同的环境中可能表现为不同的表型,国内尚缺乏基因与环境交互作用方面的研究。国外研究提示,携带5-HTT启动子区S等位基因不一定代表着患抑郁症,在经历不良生活应激后,抑郁症患病风险增高。关联研究所涉及的候选基因至关重要,而我们对抑郁症的病理知识掌握比较少,所以候选基因的选择也受到限制,很可能研究没有选中靶基因,所以多数研究结果报道不一致。由于某些致病基因在人群中的频率较低,如果要通过统计检出差异,需要大样本的调查,而这一点往往受到人力、物力、财力的限制,我们在选择候选基因的突变位点时,一般要求该位点的基因频率>20%,这样就忽略了一些罕见基因突变对疾病发病所起的作用。因此将来有关抑郁症的遗传学研究中,首要解决样本的同质性问题。可以从3方面着手。①确定