空腹血糖及基础胰岛素在糖尿病治疗中的重要性-杨文英教授

空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性

中日友好医院

杨文英空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性空腹高血糖可以预测餐后高血糖的升幅空腹血糖是推动治疗达标A1C<7%的核心A1C越高，空腹血糖占整体血糖的比重越大降低根底高血糖－有效降低整个24小时血糖谱空腹高血糖也是重要的心血管疾病的危险因素空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅21例〔11例男性，10例女性〕不需要使用胰岛素的2型糖尿病患者；2例饮食、运动治疗；19例OADs治疗年龄：59.411.11岁；BMI：31.33.5kg/m2研究日停用OAD，进食标准餐，测-0.05、0、0.5、1、2、3、4小时的血糖采用线性回归分析空腹血糖水平与餐后血糖波动的关系Diabetescare2002;25(7):1247~8空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅空腹血糖与餐后血糖以及血糖自基线的变化密切相关30分钟1h2h3h4h与餐后血糖水平的相关系数0.86(P<0.001)0.9(P<0.001)0.89(P<0.001)0.84(P<0.001)0.89(P<0.001)与餐后血糖自基线的变化相关系数0.55(P=0.01)0.7(P<0.001)0.59(P=0.005)0.6(P=0.004)总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC的相关性具有统计学意义〔r＝0.71，(P<0.001)Diabetescare2002;25(7):1247~8新诊断糖尿病人群的空腹血糖和2小时血糖的关系n=3448

--------------------------------------------------空腹血糖/n2小时血糖126-139/1806205.7/62.2140-159/498235.0/63.6160-179/297266.1/70.5180-199/192292.3/80.3200-219/158307.2/76.0>=220/323361.0/86.9--------------------------------------------与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱(P<0.001).

AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL)

糖尿病(未治疗)正常进餐进餐进餐20151050血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖的升高进一步增高了餐后血糖的水平空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高〞AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.降低空腹血糖：有效降低24小时的血糖200100时间(h)400300066101418222糖尿病

(治疗后)

Normal进餐进餐进餐血浆葡萄糖(mg/dL)20151050血浆葡萄糖(mmol/L)即使餐后血糖相对于根底血糖的增幅不变，但其绝对值随着根底血糖的下降而下降空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性空腹高血糖可以预测餐后高血糖的升幅空腹血糖是是推动治疗达标A1C<7%的核心A1C越高，空腹血糖占整体血糖的比重越大降低根底高血糖－有效降低整个24小时血糖谱空腹高血糖也是重要的心血管疾病的危险因素290例患者〔139例男性、151例女性〕治疗〔单药/联合治疗〕饮食二甲双胍〔1,700mg/day〕格列本脲〔5-15mg/day〕不使用胰岛素和阿卡波糖早晨8:00和中午12:00进标准餐检测空腹8:00am,及餐后吸收阶段[11:00am,2:00pm(餐后2小时),5:00pm(餐后5小时)]的血糖在20个患者中使用动态血糖检测〔CGMS〕空腹血糖和餐后血糖升高对2型糖尿病患者总体日间高血糖的作用的研究控制空腹血糖：推动A1C治疗达标<7%的核心Diabetescare2003;26(3):881~5控制空腹血糖：推动A1C治疗达标<7%的核心a:四点血糖b:动态血糖：9小时血糖谱〔8am-5pm〕c:动态血糖：24小时血糖谱空腹血糖水平以上的血糖曲线下面积〔AUC1〕：反响餐后血糖血糖>6.1mmol/L以上的血糖曲线下面积〔AUC2〕：反响空腹和餐后血糖的增加血糖曲线下面积AUC2－AUC1：反响空腹血糖的增加(AUC2)(AUC1)Diabetescare2003;26(3):881~5空腹血糖和餐后血糖升高对2型糖尿病患者总体日间高血糖的作用的研究控制空腹血糖是推动A1C治疗达标<7%的核心PPGFPGTOTALDiabetescare2003;26(3):881~5空腹血糖和餐后血糖升高对2型糖尿病患者总体日间高血糖的作用的研究图A：静脉血糖值(mmol/l)图A：4点血糖曲线表示餐后血糖〔AUC1〕图B：曲线下面积AUC1〔代表餐后血糖〕随着A1C升高到达平台AUC2〔代表>6.1mmol/l的总体血糖〕随着A1C升高而升高AUC2(Total)-AUC1(PPG)=空腹血糖的奉献控制空腹血糖：推动A1C治疗达标<7%的核心HbA1C奉献率(%)020406080<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2餐后血糖的贡献率空腹血糖的贡献率Diabetescare2003;26(3):881~5空腹血糖为主空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性空腹高血糖可以预测餐后高血糖的升幅空腹血糖是是推动治疗达标A1C<7%的核心A1C越高，空腹血糖占整体血糖的比重越大降低根底高血糖－有效降低整个24小时血糖谱空腹高血糖也是重要的心血管疾病的危险因素Distributionofmetabolicsyndrome

BasedonFPGlevel(n=15568)%*****空腹血糖增高－缺血性心脏病的危险因子11853例有冠心病病史，年龄45～74岁入组在筛选时根据血糖分为非糖尿病组〔109mg/dl〕：9973例IFG〔血糖110～125mg/dl)：1258例未诊断的糖尿病组〔126mg/dl〕：822例进行7.7年的随访AmHeartJ2001；141(3):485-490空腹血糖受损－缺血性心脏病的危险因子051015非糖尿病6.39.220.1缺血性心脏病死亡率全因死亡率IFG未诊断糖尿病20254.814.324.3死亡率〔%〕AmHeartJ2001；141(3):485-490***P<0.001空腹血糖增高－缺血性心脏病的危险因子时间(y)0.60.70.801234

56780.91.0实际生存曲线非糖尿病IFG未诊断的糖尿病AmHeartJ2001；141(3):485-4900.860.75(p=0.0001)0.78(P<0.01)空腹血糖－心血管死亡的危险因素DiabetesCare.2004;27(12):2836-42.

亚太地区人群中血糖和心血管疾病危险研究评估亚洲和澳大利亚人群中，校正其它心血管疾病危险因素后，血糖与心血管疾病的关系及其程度237,468例受试者有空腹血糖资料的患者入组，平均随访5年发生了1661次卒中和816次缺血性心脏病。根据基线空腹血糖水平〔<5、5～5.9、6～6.9、7mmol/L〕分为四组，观察空腹血糖与总的卒中和缺血性心脏病之间的关系空腹血糖－心血管死亡的危险因素4.555.566.577.50.5144.555.566.577.50.5142风险比和95%CI4.555.566.577.50.514总的卒中总的缺血性心脏病心血管死亡追访５年，空腹血糖每降低1mmol/L,总的卒中风险降低21%、缺血性心脏病风险降低23％、心血管死亡风险降低19%DiabetesCare.2004;27(12):2836-42.

根据基线空腹血糖水平〔<5、5～5.9、6～6.9、7mmol/L〕分为四组亚太地区人群中(237468例〕血糖和心血管疾病危险研究(1661卒中＼816CHD)空腹血糖－心血管死亡的危险因素风险比和95%CI20.250.541总的缺血性心脏病45678910456789100.250.541总的卒中2日间空腹血糖水平（mmol/L)亚太地区人群中血糖和心血管疾病危险研究空腹血糖每降低1mmol/L，总的卒中风险降低20%、缺血性心脏病风险降低23％未诊断为糖尿病，血糖分组：<5、5～5.9、6～6.9、

7mmol/L诊断为糖尿病，血糖分组：<7，

7mmol/LDiabetesCare.2004;27(12):2836-42.

空腹血糖－心血管死亡的危险因素亚太地区人群中血糖和心血管疾病危险研究说明：空腹血糖是心血管疾病的重要决定因素。将日常血糖降低至4.9mmol/L，能获得相当的潜在益处。空腹血糖除了作为糖尿病的诊断标准，还可以作为一个持续的危险因子，从而改善危险的预测手段。DiabetesCare.2004;27(12):2836-42.

空腹血糖重要性认识的不断深化IFGIFG+IGTIGT7.06.17.811.1DM空腹血糖mmol/l负荷后2小时血糖mmol/l5.6ADA建议下调空腹血糖受损切点Diabetescare2005;28(1):S37~S42根底胰岛素在糖尿病治疗中的重要性2型糖尿病

以胰岛素分泌的减少和胰岛素抵抗的增加为特征遗传和环境因素

缺乏运动/高脂饮食

胰岛素分泌

胰岛素抵抗

肝脏葡萄糖产生

血糖葡萄糖毒性葡萄糖毒性正常人和糖尿病患者的血糖升幅血糖(mM)时间(min)05101520-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240正常人2型糖尿病正常人血糖升幅的产生与消除4.555.566.570102030405060708090100葡萄糖(mM)Time(min)产生消除DunningBE,FoleyJE.In:DiabetesMellitus.Inpress.80*无显著意义

MitrakouAetal.Diabetes.1990;39:1381-1390.葡萄糖产生速度g/5h

胰岛素不能有效抑制肝糖产生导致餐时胰岛素需求增加不能抑制肝糖产生导致餐后高血糖葡萄糖消失速度10050075正常糖尿病其它组织尿液正常糖尿病肝糖产生100500来自于口服葡萄糖的葡萄糖量*20P<0.01P<0.0175989818吸收的葡萄糖出现与内源性葡萄糖生成KelleyDetal.Metabolism.1994;43:1549–1557.2型糖尿病非糖尿病Time(minutes)吸收的葡萄糖(µmol/min/kg)内源性葡萄糖(µmol/min/kg)26101418-30-150306090120150180210240270300-226101418进餐肝糖产生增加导致空腹高血糖DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.空腹血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血浆葡萄糖(mg/dL) 对照

T2DMr=0.847P<0.001肝糖产生(mg/kg•min)01002003001015050

胰岛素在肝脏中的作用受损导致空腹高血糖2mg/kg/min正常胰岛素作用正常血糖5mmol/L(90mg/dL)2.5mg/kg/min胰岛素作用受损产生产生肝脏脂肪增加2型糖尿病胰岛素缺乏加重了高血糖

血糖10mmol/L(180mg/dL)DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.根底胰岛素：降低2型糖尿病患者的空腹血糖和肝糖输出Yki-JärvinenHetal.AmJ

Physiol.1989;256(6pt1):E732-E739.1002.04.0葡萄糖产生P<0.005umol/kg/minmmol/L50血浆葡萄糖P<0.001mg/dL2001000葡萄糖的消失P<0.05umol/kg/min4.02.00胰岛素治疗前胰岛素治疗后2.72.2175(9.7)96(5.3)2.52.2根底胰岛素：降低夜间葡萄糖浓度*P<0.01

TaskinenMRetal.Diabetes.1989;38:580-588.睡前胰岛素(23±3IU)加口服药治疗夜间葡萄糖水平*治疗前治疗后时间(h)22242468葡萄糖(mg/dL)1502500N=15;2型糖尿病根底胰岛素：降低夜间游离脂肪酸水平*除了前3次检测以外，P<0.05TaskinenMRetal.Diabetes.1989;38:580-588.游离脂肪酸(

mol/L)时间(h)22600800242468400200*N=15;2型糖尿病睡前胰岛素(23±3IU)加口服药治疗夜间游离脂肪酸水平治疗前治疗后RiddleMC.In:GillGV,PickupJC,WilliamsSG,eds.DifficultDiabetes.Oxford,UK:BlackwellScienceLtd;2001:94-112.血糖的摄取

(%相对对照组)3项使用胰岛素治疗前后的血糖钳夹研究100020406080Garvey1985Andrews1984Scarlett1982治疗前治疗后2型糖尿病代谢得到改善后胰岛素敏感性增加UKPDS=英国前瞻性糖尿病研究;HOMA=稳态模型评估.AdaptedfromHolmanRR.DiabetesResClinPract.1998;40(suppl):S21-S25.U.K.ProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes.1995;44:1249-1258.UKPDS研究中细胞功能的下降揭示了糖尿病

逐渐进展的特征

细胞功能(%正常HOMA指数)时间(y)020406080100–10–9–8–7–6–5–4–3–2–10123456诊断时间?胰岛功能=正常的50%*P<0.05

†P<0.01

‡P<0.001Yki-JärvinenHetal.AmJMed.1988;84:185-192.胰高血糖素静注60血浆胰岛素的分泌(µU/mL)时间(min)胰岛素治疗前4周胰岛素治疗后7080302010胰岛素对2型糖尿病胰岛素分泌的作用††‡‡*内皮功能eNOS乙酰胆碱MCa2+NADPHNOcGMPGTP鸟苷酸环化酶内皮细胞血管平滑肌细胞;M=muscarinicreceptor;eNOS=内皮一氧化氮合成酶;NADPH=复原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸;GTP=三磷酸鸟苷;cGMP=cyclicguanosinemonophosphate;NO=一氧化氮.

1.PerticoneFetal.Circulation.2001;104:191-196.2.HeitzerTetal.Circulation.2001;104:2673-2678.内皮释放NO,促进血管扩张NO的产生反响了血管的功能内皮功能受损是2型糖尿病的特征之一内皮功能受损可以预测心血管事件1,2长期根底胰岛素治疗对代谢的作用BMI=体重指数;VehkavaaraSetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:325-330.研究设计11例未用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者年龄59岁;BMI,28kg/m2来得时加既往的口服降糖药治疗3.5年在0,0.5和3.5年检测内皮功能00.511.522.5时间(年)3HbA1c00.10.20.30.40.50.60.759IU/d0.61IU/kg0.511.522.53时间(年)IU/kg来得时剂量Percent7.07.58.08.59.09.5*根底胰岛素改善2型糖尿病的内皮细胞功能*与治疗前相比，

P<0.05†与治疗前相比，

P<0.01VehkavaaraSetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:325-330.对照组†N=27

11未用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者使用来得时治疗3.5年时间〔年〕0102000.53.5的血流响应(mL/dL/min)对乙酰胆碱15ug/min2型糖尿病的治疗程序〔中国糖尿病指南〕新诊断的2型糖尿病患者饮食控制、运动治疗超重/肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类或α-糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双胍类或α-糖苷酶抑制剂以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+α-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意非药物治疗口服单药治疗口服药间联合治疗2型糖尿病的治疗程序〔续〕口服药联合治疗以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+α-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+α-糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意口服药**和胰岛素〔中效或长效制剂每日1-2次〕间的联合血糖控制不满意屡次胰岛素***胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；**肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；***如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂中国糖尿病治疗指南：2型糖尿病的阶梯治疗

多次胰岛素注射口服药物联合基础胰岛素口服药物（单药或联合）饮食控制&运动口服药失效后应首选根底胰岛素小结:2型糖尿病的病理生理以及胰岛素治疗的作用.胰岛素缺乏和胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理缺陷胰岛素分泌受损和肝脏胰岛素抵抗导致了空腹高血糖根底胰岛素通过增加胰岛素水平和促胰岛素分泌的反响，抑制了肝糖的产生，降低了血糖水平游离脂肪酸的升高和肝脏生成甘油三酯的增加是2型糖尿病的特征根底胰岛素通过抑制脂肪分解降低了血清游离脂肪酸水平，通过抑制肝脏生成甘油三酯而降低了血浆甘油三酯水平根底胰岛素长期治疗改善了2型糖尿病的内皮细胞功能正常胰岛素分泌模式早餐午餐晚餐10860789101112123456789A.M.P.M.7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(mu/L)血糖(mmol/L)时间餐后血糖餐时胰岛素分泌持续的根底胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎保持不变；全天约占总量的50%餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐