细菌耐药及应对措施

本课重点介绍临床抗菌药品在使用过程中，给我们带来最大挑战的细菌耐药问题。由于抗菌药品的大量使用，耐药细菌出现。这是一种矛盾的两方面：如果正常、合理使用，耐药就出现的晚、慢；如果滥用抗菌物，细菌受到的压力更大，它出现的耐药能力就越大，出现耐药的机会就越高，耐药的强度也会强。这将造成临床可用药品越来越少，治疗更加困难。举例：耐甲氧西林的葡萄球菌被称为MRSA，其我国调查大概为60%；从国外耐药后造成的成果看，在美国，发生耐药菌感染和非耐药菌感染患者的死亡率分别为21%和8%；每个患者的治疗费分别为3万4千美元和3万1千5百美元。可见，由于抗菌药品的不合理使用，细菌耐药造成更多患者死亡及更多医药资源浪费。因此，必须要合理使用抗菌药品，减少耐药性的产生。一、抗菌药品防止性应用基本原则在用药中，治疗性运用抗菌药品及防止用抗菌药品都要合理。在我国医院，抗菌药的患者使用率达70%多，使用最多的在外科，大概95%患者以上都需使用抗菌药品，其中大部分是防止性应用抗菌药。因此，做到防止性抗菌药的合理使用，会大幅度减少不合理使用抗菌药的比例，它涉及内科与儿科防止用药和外科手术防止用药。1.内科与儿科防止用药卫生部颁布的指导原则中明确指出，对于内科和儿科的防止用药，相对比较严格。对于其应用范畴含有下列有关规定：（1）防止特定病原菌入侵体内引发的感染，可能有效；如目的在于避免任何细菌入侵，则往往无效。（2）防止在一段时间内发生的感染可能有效；长久防止用药，常不能达成目的。（3）患者原发疾病能够治愈或缓和者，防止用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓和者(如免疫缺点者)，防止用药应尽量不用或少用。（4）普通不适宜常规防止性应用抗菌药品的状况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等。2.外科手术防止用药外科的防止用药在我国较宽松，需要明确的是，它是防止手术切口的感染以及这个切口深在部位的感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染，并非防止手术后来全部发生的感染。有关防止用药的使用办法，规定：接受清洁手术者，在术前0.5～2小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达成足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药品浓度。如果手术时间超出3小时，或失血量大（>1500ml），可手术中予以第2剂。抗菌药品的有效覆盖时间应涉及整个手术过程和手术结束后4小时，总的防止用药时间不超出24小时，个别状况可延长至48小时。手术时间较短（<2小时）的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时防止用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可根据患者状况酌量延长。对手术前已形成感染者，抗菌药品使用时间应按治疗性应用而定。这是指导原则中唯一有关具体用药办法规定的描述，含有很主动的指导作用。

迄今为止，在研究中，有哪些已发现的抗生素耐药机制？我们有哪些方法能够用于应对抗生素耐药的出现？

二、如何面对细菌耐药针对细菌耐药，有下列应对及解决方法：首先，理解耐药状况、对的选用药品。第二，针对耐药菌，研发新型药品。第三，合理用药、延长药品使用寿命。第四，探讨用药方略、治疗耐药菌感染、避免耐药菌出现。下列进行具体讨论：1.细菌耐药与抗菌药品选择例如，现在医院常见的细菌耐药有，肠杆菌科对头孢菌素、青霉素、喹诺酮耐药；铜绿假单胞菌对多个药品耐药；肺炎链球菌重要对大环内酯及青霉素耐药；葡萄球菌也体现出对大部分的抗菌药耐药，特别对于头孢类药品相对比较敏感。另有某些抗菌药品对某些细菌是不敏感的，如大环内酯对阴性菌无效；部分喹诺酮药品对葡萄球菌无效；青霉素类药品可能对铜绿假单胞、绿脓杆菌无效。这里应当注意分辨形成耐药和不敏感这两个概念。有关耐药的机制，它的生化基础涉及：抗生素被代谢为无活性物质，如ß-内酰胺酶、乙酰化酶等；抗生素靶位变化，如MRSA；细菌对抗生素通透性变化；主动外排；细菌代谢途径变化，等等。示意图以下：2.针对耐药菌，研发新型药品但这并不十分现实。首先，抗菌药品是一种自然资源，限量供应。不停开发新药比较困难。第二，在极小的细菌上找到新的有效的抗菌靶位是不容易的。下图为美国从1991-1999年间，抗菌药的新化合物NME以及新药品的申请量IND，可知，新的分子或新的药品呈逐年下降趋势。另外销量有限、使用寿命有限造成公司开发动力缺少，综合造成新型抗菌药的研发活力有限。因此，合理使用仍然是延长药品寿命的有效方法。3.合理用药、延长药品使用寿命现在，国外已有多个各样的方式，例如，美国CDC或某些健康教育机构教育医生以及患者、小朋友、家长合理使用抗菌药。下图为美国CDC海报所做的宣传。但在我国，此方面方法相对缺少，甚至医生对抗菌药合理使用的理解也不够，这是我们需要进一步加强的工作。

4.探讨新方略细菌耐药还能够探讨某些新的治疗方略，筛选某些更有作用的药品及治疗方略。

针对越来越严重的全球范畴的抗生素耐药问题，结合有关的研究报道，我们能够采用哪些方法避免或解决耐药的出现？其原理何在？

三、抗菌药品使用指导1.抗感染指南对于如何使用抗感染药品，整体的方略为：医生根据推荐的抗感染指南用药，这一指南是进过新的循征医学证据进行修改所得的，含有实践的指导意义。英国曾进行过一种抗感染指南推广方式对临床医师影响的观察。该实验目的为研究指南的不同推广方式的效果，研究对象为社区医师（192名医师，66个执业地点），采用分层随机分组的办法以减少不同组间差别。研究对象分为三组：对照组——不介绍指南；被动组——分发指南，1月内以会议解说方式介绍指南；主动组——分发指南，3月内以讨论、分析、参观等方式介绍指南。研究办法为推荐指南前3月对用药状况、对指南的认识等内容问卷调查，之后12月复查。研究成果，临床发现，只有主动干预，即分发指南，并加以讨论、分析、参观等方式学习应用指南的医生，对于指南的遵从越来越高；而对照组和被动组的状况，效果不抱负。因此，临床上，在指南的指导下，加以药师、抗感染病专家与医生的讨论，才干提高对抗菌药品的合理使用。2.抗菌药品限制使用除发放指南外，医院也可采用抗菌药品限制使用方法。国外有关研究经验：当细菌对某抗菌药耐药后来，对这一药品限制使用一段时间后，细菌会恢复对该药品的敏感性。例如，卫生部有关进一步加强抗菌药品的临床应用管理规定，第四条有关抗菌药品预警。当抗菌药品对某种细菌的敏感度降到一定程度时，应当采用限制使用、暂停使用或不作为经验用药推荐等不同方法。下表为抗生素限制使用对耐药菌感染效果的几个实例。作者国家目的细菌干预方式成果Rahaletal美国产ESBL肺炎克雷伯菌全院限用头孢菌素产ESBL肺炎克雷伯菌感染减少；多重耐药革兰阴性菌感染减少；依米培南用量增加；耐依米培南铜绿假单胞菌感染增加；Giamarellietal希腊革兰阴性菌卫生方法、特殊人群教育、限制广谱抗生素应用（CF、FQ）限用抗生素用量减少；非限用抗生素并未增加；有关耐药减少Climoetal美国克林霉素耐药艰难梭菌限制林可霉素应用林可霉素用量减少；艰难梭菌有关腹泻减少；艰难梭菌对林可霉素敏感性增加Qualeetal美国VRE限制万古霉素、头孢菌素

应用含酶克制剂抗生素肠道VRE定植减少Riceetal美国产ESBL肺炎克雷伯菌限制头孢他啶，应用哌拉西林/他唑巴坦，ESBL教育，患者调查头孢他啶用量减少；产ESBL肺炎克雷伯菌分离减少；未见乃PIP/TAZ细菌增加1998年，美国医学会杂志上发表了一种观察某医院内头孢菌素限用对产ESBLs肺炎克雷伯菌感染的干预效果的实验。实验办法为使用亚胺培南治疗这些疾病，减少头孢菌素的使用。由下表数据可知，该医院内头孢菌素的使用量大为减少。头孢菌素用量变化药品年份月均用量g两年差（%）P值全部头孢1995199655581106-80.1<0.001头孢他啶1995199638366-72.5<0.005头孢噻肟19951996253227-10.3>0.05头孢曲松1995199615594-39.4<0.05头孢替坦19951996145093-95.7<0.001头孢夫辛199519962210192-91.3<0.001头孢唑林199519961428440-69.2<0.001依米培南19951996179474140.6<0.05同时，研究也显示：耐药的肺炎克雷伯菌减少。但由于碳青霉烯类抗菌药亚胺培南的大量使用，耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌增加，可知用亚胺培南替代头孢菌素来控制肺炎克雷伯菌，并非最抱负的方法。3.抗菌药品循环使用第三种指导办法为抗菌药品循环使用，即将抗菌药分成多组，分别在不同的时间段循环使用，使细菌在一定时间内不接触某个抗菌药，从而克制耐药的产生。采用这种循环使用的办法，其因素在于抗生素使用的怪圈：某种抗菌药品使用一段时间后，细菌会耐药，从而造成该种药品无效（以下图所示）。若将抗菌药品分成诸多组，以上的圈拉大了，由下图能够理解：不同组药品的耐药时期不相重叠，循环使用能够将总体耐药控制在一种相对比较低的范畴。但实际状况还需在具体状况下进行研究。下列为一种抗生素轮换对ICU患者感染影响的研究。研究地点：大学附属医院外科ICU研究时间：1997～1999感染定义：按CDC原则，如肺炎、导管感染、UTI等耐药菌定义：MRS、VRE、耐氨基糖苷类、头孢菌素、炭青霉烯类革兰阴性菌观察变量：普通状况、医疗状况、感染状况、药品应用、预后、成果、费用等近100项抗生素使用：见下表时间肺炎治疗腹膜炎、败血症第1年按患者状况医生自行选择抗生素第2年1-3月环丙沙星（TRA）+/-克林霉素碳青霉烯类（IMP、MEP）第2年4-6月哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟+/-甲硝唑第2年7-9月碳青霉烯类（IMP、MEP）环丙沙星（TRA）+/-克林霉素第2年10-12月头孢吡肟+/-克林霉素哌拉西林/他唑巴坦该研究结论为：在ICU中实施每一季度的抗生素轮替使用，能够明显减少感染、耐药菌感染发生，减少感染病死率，不增加医疗费用。因此在小单元的ICU中，这是一种非常有效的方法。4.其它办法

除去以上办法外，合理用药还可通过我医院的网络系统，进行专家、处方管理、电子化处方进行抗菌药合理使用的管理等。如1998年新英格兰医学杂志展示的计算机专家抗生素处方管理系统，它的信息系统涉及下表中的各项内容，并且可根据这些信息推茬某药品如何使用，这就是我们所说的抗菌药品使用的管理方法之一。

计算机专家抗生素处方管理系统内容:1、多个抗生素处方资料2、近5年抗生素敏感性资料3、近5年感染性疾病状况4、门诊病人治疗模式5、抗生素成本资料6、影象、病理与实验室检查资料评价7、替代治疗选择8、患者药品过敏状况9、对实验室检查成果的提示、建议、解释与警示10、药品禁忌症11、给药剂量、途径、疗程12、药品互相作用13、药品对实验室检查的影响14、药品与食物互相作用15、治疗疏漏16、用药指导17、药代动力学参考该系统的具体工作流程以下图：

另外，医院中应成立药事委员会，下属设立由感染科医师、外科医师、感染控制人员、药师、微生物人员、护士、管理人员等构成的抗菌药品委员会，制订、修订抗生素应用指南，进行抗生素应用教育、抗生素应用检查、医院抗生素药品准备，制订医院抗生素政策，组织抗生素制药公司交流，并对抗菌药品进行分类管理。

临床微生物有关人员也应参加指导医生用药，如：进行常规医疗服务目的的微生物与药敏工作，开展医院细菌耐药监测，参加医院抗生素委员会，参加对特殊耐药菌的关注，协助临床医师工作等。

最后，引用某医学期刊上的一段文字，提示各位医务工作者：两千年以前，我们治疗感染性疾病的时候，没有方法，只有求巫师、神汉、求上帝；一千年以前，我们选择草药来治疗疾病；一百年以前我们用控制感染的某些化学药，磺胺、青霉素等等；一百年后来，细菌耐药我们就没有化学药可治疗；一千年后来，我们可能只能回到用草药的时候；如果这种