中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识

静脉血栓栓塞症（VTE）是肿痛的重要并发症之一，发生率为4%至20%，也是造成肿瘤患者死亡的因素之一。肿瘤患者发生VTE[涉及深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）]的风险比非肿痛患者高数倍。住院和接受主动治疗的肿痛患者是VTE发生的高危人群。国外循证医学研究发现，肿瘤患者伴血栓形成风险升高倍，而化疗则升高倍。在全部VTE患者中，肿瘤患者占20%，其中接受化疗的患者占全部VTE患者人数大概占13%。尽管风险如此之高，国内在CSCO及哈尔滨血液病肿瘤血研所制订了。通过四年多的临床实践已引发了肿瘤医护研人员的重视，已经成为肿瘤并发静脉血栓栓塞的指导性文献。但由于条件限制尚有少部分三甲医院肿瘤科及三甲肿瘤专科医院还没有完全推广。首先是肿瘤患者的VTE防治涉及多学科，循证医学资料多而庞杂，缺少系统归纳；二是尽管VTE防止的概念已经被普遍接受，但国内尚缺少针对肿瘤患者的VTE防治的循证医学，因而限制了肿瘤患者的VTE防治工作。为此中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO），中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）和中华医学会血液分会白血病淋巴瘤委员会在8月组织国内临床肿瘤及血液学和止血血栓专家对肿瘤患者VTE的发生率、危险因素、防止办法与治疔原则进行了更新，形成-中国共识指南，供临床肿瘤医师参考。下列是中国肿瘤有关静脉血栓栓塞症的诊疗与治疗部分的内容：一、诊疗1、诊疗流程2、诊疗与评价静脉血栓形成典型的临床症状涉及疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿，但并非全部病例均存在上述症状。如果出现任何急性深静脉血栓形成的明显的临床症状/体征，临床上应高度怀疑DVT，由而提高对DVT的认识。D-二聚体检查用于肿瘤患者的DVT诊疗可靠性有限，肿瘤患者D-二聚体均升高。这时应考虑应用蛋白C，如蛋白C下降应当考虑高凝的可能。推荐患者尽量接受血管超声检查。多普勒静脉超声检查是初步诊疗DVT的首选静脉影像学办法。多普勒超声能够进行静脉加压分析和静脉血流多普勒成像，现在认为血管加压检査评定更权威。如果超声检査成果阴性或不拟定，并且临床上持续高度怀疑DVT，建议釆取其它成像办法（按优先次序排列）。1）造彩剂增强计算机断层扫描（CT）（即间接CT静脉造影），但该办法需要浓度相对较高的造影剂。2）磁共振成像（MRI，MR血管造彩）能够敏感而特异性地评价盆腔静脉和腔静脉，且无需使用造影剂。3）静脉造影，是DVT诊疗的金原则。确诊DVT患者在抗凝治疗期间和治疗后，临床上应当监测抗凝治疗的疗效。随访检査及影像学评价能让医生及时发现接受抗凝治疗患者的血栓进展和治疗成功后的DVT复发。浅表血栓性静脉炎浅表血栓性静脉炎的诊疗重要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉有关性坚硬条索）和超声检査DVT的阴性成果。症状进展期间，应进行随访彩像学评价。对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处（交界处2厘米内）血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和造成栓塞的风险，应接受DVT的治疗。本共识中，浅表血栓性静脉炎的定义不涉及周边导管有关性血栓症。肺栓塞典型的临床症状涉及不明因素的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、呼吸急促、晕厥、氧饱和度下降，但并非全部PE都存在这些临床典型症状。浅表血栓性静脉炎的诊疗重要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉有关性坚硬条索）和超声检查DVT的阴性成果。症状进展期间，应进行随访影像学评价。对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处（交界处2厘米内）血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和造成栓塞的风险，应接受DVT的治疔。本共识中，浅表血栓性静脉炎的定义不涉及周边导管有关性血栓症。二、防止与治疗1、肿瘤有关的VET防止机械性防止对于住院的肿瘤患者，在没有机械性防止禁忌症（如外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心力衰竭、急性浅表静脉或深静脉血栓等）的状况下，应考虑采用静脉加压装置（VCD）进行机械性防止。静脉加压装置的重要优势之一是不存在有关的出血风险。但是，缺点涉及：可能干扰活动和必须不间断保持设备在附近。分级加压弹力袜作为一种机械性防止办法，可与VCD联合使用。药品防止住院患者激励对全部住院肿瘤患者进行VTE风险评定。前面列出了较惯用的Khorana评分和Caprini评分系统及VTE风险分析，它的优势在于个体化的评定患者VTE风险，并根据不同的评分成果而提出了抗凝建议。对于无抗凝治疗禁忌的全部肿瘤住院患者（或临床疑似肿痛患者），若患者的活动量局限性以减少静脉血栓栓塞的危险（例如卧床）或属于静脉血栓栓塞高危患者，则应进行防止性抗凝治疗。抗凝治疗应贯序整个住院期间。推荐的药品列于附表（表4）。比较不同抗凝治疗方案对肿瘤患者静脉血栓栓塞症防止作用的研究并没有明确哪个方案的疗效更加卓越。门诊患者肿痛患者出院后仍然存在静脉血栓栓塞风险。在某些外科和内科肿痛患者中，静脉血栓栓塞风险非常高，应在门诊患者中考虑VTE的防止性治疗。因此推荐高危肿瘤手术患者使用延期（长达4周）的VTE防止性治疗。即使没有数据支持内科肿瘤患者的延长门诊防止性治疗，但对于接受高凝化疗方案的患者，也应考虑予以防止性抗凝。研究显示，在多发性骨髓瘤患者，当血管生成克制剂（如反映停或来那度胺）联合地塞米松或含阿霉素化疗方案时，将造成10%-20%的VTE发生率。推荐的抗凝药列于表4。2、肿瘤有关VTE的治疗对于不合并抗凝禁忌症的肿痛患者，一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立刻开始治疗（疗程5-7天），能够使用、低分子肝素、普通肝素（静脉给药）或磺达肝癸钠。对于合并静脉血栓栓塞的肿瘤患者，低分子肝素长久治疗效果更佳，因此急性期治疗采用低分子肝素更加可取，除非急性期存在使用禁忌症。如果将采用华法林作为长久用药，那么应当有一种短期的、最少5-7天的过渡期，在这个期间，联合使用注射用抗凝药品（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠）与华法林，直至INR≥2。深静脉血栓形成的肿瘤患者，应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗，而合并肺栓塞的患者应接受6-12个月以上的治疗。推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）用于近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长久治疗，和无抗凝禁忌症的晚期或转移性肿瘤患者的复发性VTE的防止性治疗。对于活动性肿痛或持续高危的患者，应考虑无限期抗凝治疗。肺栓塞的治疗在无抗凝治疗相对禁忌症的患者，一旦确诊肺栓塞，应立刻启动抗凝治疗；诊疗肺栓塞的同时或一旦获得有关数据，应立刻进行风险评定。当评定了肺栓塞高危患者的肿瘤状况后，医生应考虑溶栓治疗和/或肺部取栓术，并同时评定患者的出血风险。另外，这类患者能够考虑使用下腔静脉滤器。浅表血栓性静脉炎的治疗推荐消炎药、热敷及拾高患肢作为浅表性血栓性静脉炎的早期治疗。对于血小板计数不大于0-50000/μL或严重血小板功效障碍的患者，应避免使用阿司匹林和非留体抗炎药（NSAID）。抗炎药品只推荐用于浅表性血栓性静脉炎的对症治疗，而不作为深静脉血栓形成的防止性治疗。对于简朴的、自限性浅表血栓性静脉炎，不建议防止性抗凝治疗。对于症状恶化的浅表血栓性静脉炎患者或累及邻近大隐静脉与股总静脉交界处大隐静脉近心端的患者，应考虑抗凝治疗（如：最少4周静脉注射普通肝素或低分子肝素）。静脉用药紧急治疔后能够选择过渡到华法林治疗（INR2-3）3、VTECaprini高危评分及ACCP原则备注：1DonzeJ,LeGalG,FineMJ,etvalidationofthePuImonaryEmbolismSeverityHaemos；100:无论与否予以吸氧。3定义为精神混乱、定向障碍或嗜睡。4、肿瘤患者VTE防止和治疗药品及逆转药品（见下表）表肿瘤患者的VTE防止/治疗方案5、肿瘤患者VTE防止性或治疗性抗凝治疗的禁忌症解读美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南北京大学人民医院心脏中心郭丹杰胡大一美国临床肿瘤学会颁布了最新有关癌症患者静脉血栓栓塞防治指南,并进一步规范了癌症患者的抗凝治疗。（JClinOncolDec，）一、癌症患者静脉血栓栓塞症（VTE）的发生率静脉血栓栓塞症（VTE）为癌症患者的重要并发症，发生率为4%-20%，并且为造成死亡的因素。VTE涉及深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）。癌症患者DVT的风险增加数倍，住院的癌症患者及正接受药品治疗的患者发生DVT的风险更大。基于人群的研究发现，癌症患者血栓形成的风险增加倍，接受化疗的患者风险增加倍。其实现在癌症患者VTE发生率（4%-20%）的报道远远低于尸解的发现，后者发生率为50%。二、癌症有关的VTE的后果一项回想性观察研究提示，接受化疗的癌症患者，静脉和动脉血栓栓塞占死亡因素的9%(1)。在发生VTE同时诊疗癌症，或在发生VTE1年内诊疗，1年时死亡率增加3倍。癌症患者接受外科手术，术后发生致命性PE的风险是非癌症患者接受同样手术的3倍。三、癌症患者VTE的危险因素癌症患者发生VTE的危险因素因肿瘤的种类及自然病史的不同而异。恶性肿瘤诊疗早期VTE的风险最高。已有报道，某些部位的肿瘤，如胰腺、胃部、脑部、卵巢、肾脏、肺部肿瘤及已出现转移的肿瘤与VTE发生有关。最新研究提示恶性血液系统疾病，特别是淋巴瘤与VTE发生极度有关。癌症患者接受活性药品治疗者VTE发生风险明显增加。新的抗肿瘤药品特别是抗血管再生的药品VTE发生率较高。激素治疗特别是他莫西酚（tamoxifen）的应用及红细胞刺激因子等可增加VTE的风险。癌症患者住院时VTE的风险明显增加。与非癌症患者相比，癌症患者接受外科手术，术后DVT风险增加2倍，致命性PE风险增加3倍。其它可能的危险因素涉及：化疗前血小板数量>350，000/ul和存在致血栓的基因突变。癌症患者VTE的危险因素见表1表1癌症患者VTE的危险因素患者有关因素高龄种族并存疾病（、感染、、肺部疾病、动脉血栓栓塞）既往VTE病史化疗前血小板数量增加遗传性致栓基因突变肿瘤有关因素原发肿瘤的部位（消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液）诊疗后的最初3-6月肿瘤近期转移治疗有关因素近期接受大手术正在住院接受化疗接受激素治疗现在或近期接受抗血管再生治疗（thalidomide,lenalidomide）现在接受促红细胞刺激因子治疗留置中心静脉导管四、指南的推荐指南推荐共涉及5方面的问题，同时提供文献综述及分析。1、住院的癌症患者与否应接受抗凝治疗防止VTE指南建议：癌症住院患者如果无出血或其它抗凝禁忌证应予以抗凝药品防止VTE。文献综述及分析：文献报道住院的癌症患者VTE发生率从%-18%（见表2）。有三项多中心、双盲、安慰剂对照的研究观察了因急性疾病住院的患者应用低分子肝素或fondaparinux防止防止血栓形成的疗效。三个实验入选患者的原则不同，并且入选的患者中癌症患者的比例较低。尽管每项实验报道应用防止血栓的治疗可明显减少VTE的风险，但只有一项研究提供了癌症患者预后的资料，且两组相比无统计学差别。ACCP指南明确推荐（IA）卧床的癌症患者应用低剂量肝素或LMWH防止VTE。表2住院患者抗凝治疗防止VTE的临床实验文献病例数肿瘤患者安慰剂组事件治疗组事件相对风险P值95%CIMEDENOX57972%)43/288%)16/291%)<3706190%)73/147342/1518%).0015849131%)34/323%)18/321%).029、非卧床的癌症患者全身化疗期间，与否需要应用抗凝药品防止VTE指南建议：1）不推荐常规应用抗凝药品防止VTE。2）接受沙力度胺（thalidomide）或lenalidomide化疗药品或糖皮质激素的患者发生血栓的风险较高，应予以抗凝治疗防止VTE的发生。根据现在的循证证据，对于同时应用沙力度胺和化疗药品的肿瘤患者推荐应用LMWH或根据INR调节剂量的华法林。（使INR至）。此推荐是基于骨科术后抗凝防止VTE的研究及一项乳腺癌患者应用华法林抗凝的研究。3）现在需要进行针对多发骨髓瘤患者接受thalidomide或lenalidomide加化疗和/或激素治疗的大规模的临床实验。4）现在急需进行寻找拟定非卧床肿瘤患者发生VTE的标记物的研究。文献综述及分析：低剂量华法林癌症卧床患者应用华法林防止VTE的文献较少。Levine等报道低剂量华法林可有效减少化疗期间血栓形成的发生率。在一项双盲、随机研究中，311例化疗的患者，随机接受低剂量华法林（1mg共6周，随即根据INR调节剂量，使INR达）或安慰剂。安慰剂组血栓的发生率为%，华法林组为%，后者VTE发生的风险明显下降85%，但出血的发生率无增加。LMWH近期欧洲研究者报道了两项双盲、安慰剂对照的实验（TOPIC-1和TOPIC-2）。入选的患者为乳腺癌转移或非小细胞III期或IV期的患者。随机接受6个月LMWHcertoparin(每天3000抗Xa单位)或安慰剂，作为化疗有关VTE的一级防止。成果显示，乳腺癌患者中VTE发生率（4%）在两组间无统计学差别，但6个月期间大出血的发生率，LMWH组为%，安慰剂组为0%。肺癌患者LMWH治疗组VTE的发生率为%，安慰剂组为%（P=），大出血的发生率，LMWH组为%，安慰剂组为%。3、接受外科手术的癌症患者与否应在围手术期予以抗凝治疗防止VTE指南建议：1）全部接受恶性肿瘤有关手术的患者都应予以防止血栓栓塞的治疗。2）接受腹腔镜手术、腹腔镜检查或开胸时间超出30分钟的患者都应接受低剂量普通肝素或LMWH治疗，除非患者有活动性出血或出血高风险。3）抗凝治疗应在术前予以，或者术后尽早实施。4）非药品治疗可作为药品治疗的辅助手段，但只有患者因活动性出血有抗凝禁忌证时才干单用非药品手段防止VTE。5）联合应用非药品办法与药品治疗可更有效地防止VTE，特别是针对高危患者。6）术后抗凝药品的应用最少持续7－10天。术后有残留病灶、肥胖或既往有VTE史的高危患者接受腹部或盆腔大手术，抗凝治疗应延长至4周。文献综述及分析外科术后VTE的防止涉及药品治疗及非药品治疗。药品治疗涉及普通肝素、LMWH、fondaparinux(直接Xa因子克制剂)及VitK拮抗剂。普通肝素肿瘤术后患者应用肝素与对照组相比，可使DVT发生率从22%降至9%。在一项荟萃了10项研究共涉及919例癌症患者的研究中，对照组DVT的发生率为%，低剂量肝素组可降至%。低剂量普通肝素同样能够有效防止PE，涉及因肿瘤而实施手术的患者。在国际多中心研究中，955例癌症亚组患者随机分入低剂量肝素或对照组，对照组PE的发生率为%，而UFH组可降至%。LMWH对比LMWH与普通肝素防止癌症患者DVT疗效的研究提示，两者防止效果基本相似。4、已发生VTE的癌症患者如何更加好的防止VTE复发指南建议：1）已发生VTE的癌症患者应使用LMWH5-10天作为起始治疗。2）至于长久的抗凝治疗，LMWH应使用最少6个月。如果不能应用LMWH,可应用VitK拮抗剂长久治疗，使INR达2－3。3）6个月后对于有转移或接受化疗的活动期癌症患者应予以抗凝治疗。但这是基于专家的共识，尚缺少临床实验的证据。4）腔静脉滤网的置入仅合用于有抗凝禁忌证或尽管通过长久LMWH治疗仍重复发生VTE