他汀类的区别

一文读懂7种临床惯用他汀类药品的异同-02-02他汀类药品因能安全有效地减少胆固醇、稳定逆转斑块，现在已成为抗动脉粥样硬化，减少心血管疾病风险的基石。临床惯用的他汀类药品有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。他汀类药品有相似的功效团—羟基戊二酸，都含有相似的共性，如均可竞争性克制胆固醇的合成。但因含有不同的取代基，故每个他汀类药又含有独特的异质性（个性）:如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、互相作用的多少以及药品基因组学的影响等均不相似。下面从不同的几个方面对他汀类药品做一比较。他汀类药品分为天然化合物和完全人工合成化合物1天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀2人工合成化合物氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等（涉及与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性问题。他汀类药品是水溶性还是脂溶性，是由它们的油水分派系数或辛醇/水分派系数，他汀类药的油水分派系数与其吸取、分布、代谢、以及排泄强烈有关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药都有利有弊，而抱负的分派系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。他汀类药品亲脂性次序依次为西立伐他汀>辛伐他汀>洛伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织;而亲水性他汀类药则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如肌肉等。匹伐他汀属于亲脂性的普伐他汀除含有良好的药动学特性:（1）是天然水溶性他汀，极少能透过血-脑脊液屏障，因而中枢神经系统不良反映极低;（2）血浆蛋白结合率低，可与华法林、地高辛等高蛋白结合药品联合使用;（3）是唯一不重要依赖细胞色素P450酶系代谢的他汀，可与大量与P450酶系有关的药品合用，而不会产生互相作用。如红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、环孢素、免疫克制剂等;（4）循环中无活性代谢产物，进一步减少其全身副反映。另外，亚洲人群心血管疾病一级防止的MEGA研究表明，非强化剂量的普伐他汀即能有效减少亚洲人群心脑血管事件，且安全性高于其它他汀，老年高危患者普通同时服用多个药品，因而普伐他汀特别合用于老年人群。他汀类药品重要作用于胆固醇合成的限速酶，而肝脏合成胆固醇往往在夜间，普通的他汀类药品半衰期较短，因此普通规定在临睡前服用，而阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀因含有较长的半衰期及较好的降脂疗效，可于一天内任意固定时间服用。食物可增进洛伐他汀及辛伐他汀的吸取，最佳晚餐时服用；对其它药品并无明显影响。美国血脂新指南将他汀类药品治疗按强度分为三类：1减少LDL-C水平<30%称为低强度2减少LDL-C水平30%~50%称为中强度3减少LDL-C水平>50%称为高强度若要减少LDL-C水平>50%，指南只推荐阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。因此，这两种药品也称为强效他汀。即使惯用的7个他汀类药品都含有降脂作用，但由于它们化学构造功效团的不同，其适应证也有差别。美国食品药品管理局(FDA)同意7种他汀类药的适应证就各不相似，（见下表“√”表达可于对应疾病的治疗）。年3月8日FDA又一次同意阿托伐他汀的5个新增适应证:非致死性心脏病发作、致死性与非致死性卒中、住院心力衰竭患者、某些心脏手术以及心脏病的胸痛。另外，年6月29日，国家食品药品监督管理局(SFDA)亦同意了阿托伐他汀直接治疗冠心病的新适应证。全部他汀类药品治疗均可引发肝酶升高，发生率不到1%，单纯肝酶升高不代表肝损伤。与他汀治疗有关的肝功效衰竭病例罕见，因此不建议常规定时检测肝酶。转氨酶＜3×ULN的升高不应视为他汀治疗的禁忌证。如果转氨酶＞3×ULN，应停用他汀，待肝酶正常后再考虑继续或换用他汀治疗。非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代偿性肝硬化均不是他汀治疗的禁忌证。不同他汀的严重肌肉不良事件发生率存在差别，但总体发生率低[。无症状的轻度肌酸激酶（CK）升高常见，因此，服用他汀后不建议常规监测CK水平，除非患者出现肌肉症状，如肌痛、肌无力等。一旦患者出现肌肉症状并伴CK＞5×ULN，应停止他汀类药品治疗。FDA对年1月7日至年3月31日不良反映事件数据库中他汀类药品有关的肌肉不良反映进行了分析。成果表明，瑞舒伐他汀肌肉不良反映明显高于阿托伐他汀、辛伐他汀。而普伐他汀与洛伐他汀肌肉不良反映为最低。6种他汀类药品肌肉事件发生率从高到低依次为：瑞舒伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀>洛伐他汀他汀在肾安全性方面存在异质性。肾功效良好的患者使用他汀是安全的。估算肾小球滤过率（eGFR）＜30ml/（min·1.73m2）的患者瑞舒伐他汀禁用，严重肾功效不全禁用氟伐他汀；使用阿托伐他汀不需调节剂量，其它均需调节剂量。瑞舒伐他汀发生肾毒性源于化学构造式中的磺酰胺基团，同时由于瑞舒伐他汀的种族差别，FDA同意瑞舒伐他汀最大日剂量为40mg，而CFDA同意其最大日剂量为20mg。临床上使用他汀类药品的患者多数联合使用其它药品，而他汀类通过CYP450进行代谢，临床上易于发生药品间的互相作用，从而造成严重后果；普伐他汀及匹伐他汀这两种药品几乎不经CYP450代谢，对需经肝脏代谢的药品影响较小。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀需经P4503A4代谢，和CYP3A4强克制剂（红霉素、克拉霉素、伊曲康唑等）联用时，注意调节药品