血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识

血脂有关性心血管剩留风险控制中国专家共识近60年来，对心血管疾病危险因素的综合控制获得了明显成效。然而，对于心血管病、2型糖尿病和代谢综合征患者，在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血压、血糖等传统危险因素控制达标后，患者大血管事件（心肌梗死、脑卒中）以及微血管事件（视网膜病变、肾脏病变及周边神经病变）发生率仍然较高，统称为心血管剩留风险。因此，在控制传统危险因素的同时，对心血管剩留风险进行干预和管理，有望进一步减少心血管事件。为提高国内广大临床医生对心血管剩留风险的重视，以及推动临床实践中对其的规范化管理，中华医学会心血管病分会循证医学评论专家组,制订并颁布本共识文献。1．心血管事件风险和心血管事件剩留风险概念大血管事件风险：指心肌梗死、脑卒中及心血管死亡风险。微血管事件风险：指糖尿病肾病、视网膜病变及周边神经病变等风险。广义心血管事件剩留风险：指现在循证为指导的治疗后（涉及治疗确立的危险因素如不健康生活方式、血脂异常、高血压、高血糖和肥胖，以及新的危险因素），仍然发生的大血管、微血管事件风险。狭义心血管事件剩留风险：指现在循证为指导的治疗后，仍然发生的与血脂异常有关的大血管、微血管事件风险。2．血脂有关性剩留风险存在的证据高胆固醇血症是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一，近年来，一系列大型临床实验证明，他汀类药品通过减少LDL-C，以及抗炎、保护内皮等作用，明显减少了心血管事件发生率，在心血管疾病的一级和二级防止中起到了非常重要的作用。然而，临床实验的成果同样显示，在使用他汀类药品的患者中，即使LDL-C达标，心血管剩留风险仍然较高。最新的胆固醇治疗实验（CholesterolTreatmentTrial，CTT）汇萃分析显示（涉及25个他汀研究，155,613名患者。本次分析的25个他汀研究现有安慰剂对照研究，又有活性药品对照）：LDL-C每减少1mmol/L，冠脉事件可减少23％(相对发生率)，但仍有77％(相对发生率)的冠脉事件剩留风险。不管治疗组或对照组，糖尿病患者重要血管事件发生率均明显高于非糖尿病患者，且糖尿病患者的高心血管剩留风险更为突出1。他汀对控制2型糖尿病患者微血管事件的作用有限。治疗新靶点研究（TreatingtoNewTargets，TNT）显示，与LDL-C降至101mg/dl组比较,阿托伐他汀80mg/d治疗，LDL-C降至77mg/dl组，其冠脉事件进一步减少22％（相对发生率），但仍有78％（相对发生率）的冠脉事件剩留风险。就绝对发生率而言，冠脉事件由10.9％降至8.7％，但仍剩留8.7％的冠脉事件发生风险2。这表明即使强化他汀治疗，冠脉事件剩留风险仍较高。Steno-2研究对2型糖尿病患者进行全方面强化干预，涉及口服降糖药品、抗高血压药品、降脂药品及饮食和生活方式变化，平均随访13.3年，与常规治疗组比较，其心血管事件减少53％（相对百分率），但仍有47％（相对百分率）的心血管事件剩留风险，且25％发生肾病，55％周边神经病变进展，51％视网膜病变进展，研究同时表明，强化治疗方略未能避免患者微血管病变发生或进展，2型糖尿病患者微血管风险同样是巨大挑战3。3.血脂有关性剩留风险与致动脉粥硬化性血脂异常血脂异常的心血管危险除了与LDL-C有关之外，还与高甘油三酯（TG）水平，以及低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）有关。在2型糖尿病和代谢综合征患者中，高TG和低HDLc常随着存在，这种特性的血脂异常被称为致动脉粥硬化性血脂异常，是他汀类药品减少LDL-C后，心血管剩留风险中的重要因素。3.1致动脉粥样硬化血脂异常的作用机制致动脉粥样硬化性血脂异常是一种常见的血脂异常，以甘油三酯和小而密的LDL升高及HDL-C下降为特性。而高甘油三酯是致动脉粥样硬化性血脂异常病理生理机制中的核心因素。高甘油三酯血症致动脉粥样硬化可能与小而密LDL（sLDL）增多、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒增加、乳糜微粒残粒增加以及HDL-C减少，凝血纤溶系统变化等因素有关。当TG＞1.70mmol/L时，含有较强致动脉粥样硬化作用的sLDL水平升高；而大颗粒HDL含量减少，含有抗动脉粥样硬化作用的HDL成熟代谢过程受阻。sLDL难被LDL受体识别，经正常途径去除不充足，且sLDL易被氧化成含有内皮毒性的oxLDL，优先被巨噬细胞吞噬变为泡沫细胞，构成动脉粥样的脂质条纹和斑块的脂质核心。因此，如果循环中的LDL重要由小而密颗粒构成，冠心病的风险就会升高。高甘油三酯血症的本质是体内sLDL增加、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和/或乳糜微粒残粒增加。斯坦福5都市项目（The

Stanford

Five

City

Project）是一项评定心血管疾病危险因素社区健康教育的长久研究。资料来源于针对124对匹配良好的CHD及非CHD患者的病例对照分析，应用梯度凝胶电泳测定LDL颗粒直径。成果发现，CHD患者的LDL颗粒直径比非CHD患者的小，随着LDL颗粒直径减小，CHD患者人数逐步增加。即使在涉及吸烟、非HDL-C、收缩压、TG、HDL-C及BMI等变量的逐步条件性逻辑回归模型中，LDL颗粒大小仍含有较高的统计学明显性，LDL颗粒直径是CHD风险的有效监测因子。TG增高与糖尿病患者微血管并发症的发病风险之间也存在亲密关系。研究表明，TG增高可能是视网膜硬性渗出和黄斑病变、增生性视网膜病变的重要致病因素，且视网膜病变严重程度与TG水平呈正有关。同时，TG和富含TG的VLDL可增进白蛋白尿进展，高TG与2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿（MAU）和大量白蛋白尿的风险独立有关，TG/HDL-C比值升高与MAU进展独立有关。另外，高TG与自主神经病变也明显有关。3.2致动脉粥样硬化血脂异常的临床证据胆固醇和复发事件（Cholesterol

And

Recurrent

Events，CARE）和普伐他汀对缺血性疾病的长久干预（Long-term

Intervention

with

Pravastatin

in

Ischemic

Disease，LIPID）合并分析表明，高TG是他汀治疗病人发生心血管事件的危险因素。提示高TG是心血管剩留风险的重要因素之一。PROVE

IT-TIMI

22研究显示，即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制（<1.8mmol/L，70mg/dl），高TG（≥2.26mmol/L，200mg/dl）的患者发生重要心血管事件的风险仍较TG<2.26mmol/L的患者增加27％。因此，他汀时代的病人仍剩留较高心血管事件风险，TG水平升高是其重要因素之一。甘油三酯与冠心病风险的荟萃分析显示：根据TG水平将患者分为低、中、高三组，其中高甘油三酯水平组较低甘油三酯水平组的心血管事件发生率明显增高，其危险比为1.72。血HDL-C水平可能也是与血脂异常有关的大血管事件剩留风险的重要因素之一。TNT研究显示在LDL-C水平<70mg/dl的患者中，HDL-C水平≥55mg/dL者与HDL-C水平<37mg/dL者相比，其心血管事件发生率减少39％(HR:0.61，95％CI:0.38-0.97)。在日本进行的有近50,000名患者参加，用常规剂量辛伐他汀治疗随访6年的研究成果表明:

CHD事件与HDL-C水平呈负有关，他汀类药品治疗不能减少因低HDL-C带来的CHD危险，并且这一发现在其它大规模他汀实验中也得到证明。ACCORD血脂研究发现，单用他汀治疗组中，合并高TG低HDL-C（TG≥204mg/dl,HDL-C≤34mg/dl）的患者重要终点事件的发生率为17.32％，而其它患者的重要终点事件的发生率仅为10.11％。PROCAM研究事后分析发现，当LDL-C<100mg/dl时，低HDL-C和/或高TG（HDL-C<45mg/dl,TG>150mg/dl）患者的心梗风险明显增加（OR=5.0，95％CI

3.0-8.5）。3.3

致动脉粥样硬化血脂异常的流行病学高TG(>150mg/dl或1.7mmol/l)很普遍，影响着50％既往有心血管疾病的成人患者。在美国，大概2/3接受他汀类药品治疗控制LDL-C水平的冠心病（或冠心病等危症）患者伴有低HDL-C水平（男性<40

mg/dl或1.0mmol/l

，女性<50

mg/dl或1.3mmol/l），即使LDL-C≤

70

mg/dL，这一现象仍然非常普遍。中国上海的一项研究表明：冠脉动脉粥样硬化病变和冠心病患者低HDL-C水平的患病率是38.81％,。另外，中国冠心病患者中，糖尿病患病率高，对52家医院的3513例冠心病患者的调查发现，冠心病住院患者中，糖尿病及糖代谢异常患病率为76.9％4。以糖尿病，高TG血症，低HDL血症为组合的代谢综合征明显增加了冠心病的发病风险。因此，结合剩留风险现状与我国人群特点，在使用他汀类药品减少LDL-C的同时，也应充足重视对其它血脂谱异常，如高TG血症，低HDL-C水平为特性的致动脉粥样硬化性血脂异常的干预。4．干预与血脂异常有关的心血管事件剩留风险的获益证据已有的获益证据多来自于亚组分析的成果不同药品治疗临床获益不一。。多项临床实验亚组或事后分析提示，贝特类药品单药或联合他汀治疗可能明显减少TG升高和/或低HDL-c患者大血管与微血管事件风险。苯扎贝特干预研究（BIP）研究表明：应用苯扎贝特治疗心肌梗死和心绞痛患者，随访6.2年，成果显示：苯扎贝特组与安慰剂组两组的心梗和猝死率并无明显差别；TG<200mg/dL的苯扎贝特组与安慰剂组两组的心梗和猝死发生率也无明显差别；但TG³200

mg/dL患者中，苯扎贝特组的心梗及猝死率较安慰剂组明显下降39.5％。FIELD研究成果显示：非诺贝特治疗2型糖尿病患者，总的心血管事件下降率为11％，其中低HDL-C组事件发生率下降14％，高TG组事件发生率下降23％，而低HDL-C及高TG患者事件发生率下降了27％（P＝0.005），名副其实的干预与血脂异常有关的心血管事件剩留风险的获益证据来自“控制糖尿病患者心血管风险行动”（Action

to

Control

Cardiovascular

Risk

in

Diabetes，ACCORD）研究的亚组分析成果：与单独应用辛伐他汀20mg-40mg/d比较，非诺贝特联合他汀可减少伴有TG升高与HDL-C减少的糖尿病患者(TG

≥204

mg/dL

and

HDL-C

≤34

mg/dL)重要心血管事件31％。近期荟萃分析显示，贝特类药品治疗在7389例高TG患者中，血管事件下降了25％（P<0.001）;15303例低HDL-C患者血管事件下降16％（P<0.001）；5068例高TG合并低HDL-C患者的血管事件下降了29％（P<0.001）。除大血管风险外，FIELD和ACCORD研究均发现，非诺贝特单用或联用他汀治疗都能够明显减少糖尿病视网膜病变，减缓糖尿病肾病进展。AIM-HIGH研究（干预动脉粥样硬化血栓形成对总体健康成果的影响AtherothrombosisInterventioninMetabolicSyndromewithLowHDL/HighTriglyceridesandImpactonGlobalhealthOutcomes）是另一种干预与血脂异常有关的心血管事件剩留风险的终点研究。该研究入选3,414名确诊的心、脑血管和外周动脉疾病伴有致动脉粥样硬化血脂异常（HDL-C

男性<40mg/dl,

女性<50mg/dl;TG

150mg-400mg/dl）患者，对比缓释烟酸和辛伐他汀40mg-80mg/d联合应用与单用辛伐他汀相比对心血管终点事件的影响。AHA公布的成果显示：联合治疗组的缓释烟酸对脂质谱产生了预期效果（升高HDL-C水平20％，同时减少甘油三酯水平约25％，两组LDL-C均不大于70mg/dl），然而这一成果未对两组的心血管终点事件造成明显影响，其心血管终点事件分别为16.4％和16.2％。这一成果似乎表明干预与血脂异常（低HDL-C，高TG）有关的心血管事件剩留风险没有获益。但事实上单独使用他汀的对照组HDL-C

也升高（9.8％）；且两组94％患者入选前已用他汀，他汀用药史不不大于1年的占76％，不不大于5年的占40％，因此很难在两组之间看到差别冠状动脉药品计划研究（TheCoronaryDrugProject，CDP）是迄今唯一一项有关烟酸单药治疗的随机对照实验。成果显示，速释烟酸（3g/d）治疗可使男性心肌梗死后患者5年冠心病死亡或非致死性心肌梗死发生率减少14％；随访时全因死亡率减少11％，冠心病死亡率下降12％5。升高HDL-C的治疗理念对的与否尚无定论，学者们期待进行中的HPS2-THRIVE研究能给出答案。HPS2-THRIVE研究入选25,000名既往有心肌梗死、脑卒中、周边动脉疾病，已用他汀类药品治疗达成抱负的LDL-C水平的患者，联合缓释烟酸/laropiprant治疗与安慰剂比较其对心血管终点事件的影响，成果预计在公布。降TG剂量的长链ω-3脂肪酸（EPA/DHA）加入地中海饮食或联合小剂量他汀可减少重要冠状动脉事件和心源性猝死；该益处重要归于其抗心律失常作用而独立于TG水平。阿托伐他汀与Omega-3

EE90减少糖尿病患者风险析因研究（Atorvastatin

in

Factorial

with

Omega-3

EE90

Risk

Reduction

in

Diabetes，AFORRD）未能证明ω-3脂肪酸（2

g/d）联合他汀能够减少糖尿病患者心血管风险

。5．血脂有关性心血管剩留风险的干预如前所述，以高TG和低HDL-c为主的致动脉粥样硬化血脂异常是心血管剩留风险的重要有关因素，对此进行干预是心血管疾病防止的重要构成部分。对患者进行充足全方面的心血管剩留风险评定，以此为基础制订合理的干预方略，从而最大程度地减少心血管风险。当患者通过现在循证为指导的治疗后，涉及治疗确立的危险因素如不健康生活方式、高血压、高血糖和肥胖，LDL-c水平也已达标，但仍有TG增高（≥2.26mmol/L）和/或HDL-c减少（<1.04mmol/l），提示患者存在血脂有关的心血管剩留风险，应予以恰当的干预方法。特别对于已有冠心病、糖尿病或代谢综合征的患者，应更加主动地治疗血脂异常。5．1治疗性生活方式变化治疗性生活方式变化是干预心血管风险的基础方法，无论患者与否接受药品治疗，都必须坚持控制饮食以及改善生活方式的治疗。5．1．1控制体重。对于超重或肥胖的患者，减轻体重会减少TG水平，增加HDL-C水平。按照国人原则，体重指数（BMI）≥24kg/m2为超重，BMI≥28kg/m2为肥胖，应力求达成BMI正常化，或1年内使体重减少最少10％以上。5．1．2合理饮食。通过控制饮食总热量、限制碳水化合物与脂肪摄入、增加膳食纤维比例，以及多不饱和脂肪酸摄入，可减少TG水平，提高HDL-C水平。5．1．3限制饮酒。少量饮酒可提高HDL-C水平，但大量饮酒可造成TG升高，增加高血压风险，因此TG严重升高者应立刻戒酒。无饮酒习惯者不倡导饮酒，有饮酒习惯者应将每日酒精摄入量控制在30g（男性）与20g（女性）下列。5．1．4有氧运动。有氧运动除了减轻体重的作用之外，还能独立于体重下降之外减少TG，升高HDL-C。建议每日进行最少30分钟的中档强度有氧运动，每七天最少5次，涉及快走、骑车、登楼梯等运动方式。超重/肥胖者应进一步增加运动量。5．1．5戒烟。吸烟可明显减少HDL-C水平，升高TG水平。另外，吸烟还会通过其它机制增加心血管疾病发病率，应当主动劝导患者戒烟。5．2

药品治疗原则剂量的他汀治疗能够使LDL-C最少减少30-40％，但TG仅降10-20％，HDL-C升高4-8％。同时，他汀治疗对小而密的LDL颗粒的改善不如贝特。贝特类药品能够使LDL-c减少20％，HDL-c升高5％～20％，TG减少25％～50％。烟酸可减少LDL-c

20％，升高HDL-c

30％，减少TG35％。

ω-3脂肪酸可减少TG

25％～30％。因此，治疗指南建议在心血管高危患者中，加用贝特类、烟酸和ω-3脂肪酸来治疗致动脉粥硬化性血脂异常，使非HDL-C达标。5．2．1

贝特类药品贝特类药品是一种过氧化物酶增生体活化受体α（PPARα）激动剂。PPARα是一种核转录因子，重要在肝脏、心脏、肾脏和骨骼肌中体现，在脂肪代谢，糖代谢和炎症过程发挥重要作用。贝特类药品通过激动PPARα，刺激脂蛋白脂酶(LPL)基因的体现，增强LPL的脂解活性，而去除血液循环中富含TG的脂蛋白从而减少血浆TG水平，并减少了CETP介导的脂质交换作用，使LDL亚型由小而致密颗粒向大而疏松颗粒转变，减少血浆sdLDL水平。贝特类药品还能够增加Apo1和Apo2的体现，增加HDL-C水平，增进胆固醇的逆转运。贝特类药品对致动脉粥硬化性血脂异常的各个组份都具治疗作用，能够明显减少TG水平，升高HDL-C水平，并能够轻度减少LDL-C水平7。研究发现，非诺贝特能够明显减少餐后TG和富含TG的脂蛋白残粒水平45％-70％，减少氧化脂肪酸15％8。另外，贝特类药品还含有抗炎、改善内皮功效，改善胰岛素抵抗等作用。在药效学基础上，结合多项临床实验亚组或事后分析的循证证据，贝特类药品在减少TG升高和/或低HDL-c患者的心血管剩留风险上含有不可替代的功效，可作为剩留风险干预的首选药品。他汀类和贝特类单药治疗，都会造成肌病和肝病的发生。因此，因注意他汀和贝特类药品的合用造成的肌病和肝脏损害的发生，特别是与大剂量他汀联合治疗时。然而，值得注意的是，贝特类药品与他汀类药品联用造成肌病的发生增加，并不是一种类效应。来自美国食品药品委员会的药品安全数据显示，吉非贝齐与他汀联用比非诺贝特与他汀联用，横纹肌溶解的发生率增加了15倍，肌病的发生率增加了33倍9。在FIELD研究中，约900例同时使用他汀和非诺贝特的患者，在5年的随访中，没有横纹肌溶解症的发生10。ACCORD血脂研究显示与他汀单用相比，非诺贝特联合他汀治疗时不良事件发生率没有统计学差别。吉非贝齐与非诺贝特在安全性上的差别，可能与药品代谢的互相作用的差别有关。他汀类药品重要通过肝脏P450酶（CYP3A4，CYP2C9和CYP2C8）代谢，并有部分通过葡萄糖醛酸化转移酶1A1和1A3代谢12。研究发现，吉非贝齐也通过相似的葡萄糖醛酸化转移酶代谢，造成竞争性克制。而非诺贝特重要通过葡萄糖醛酸化转移酶1A9和2B7代谢13。药代动力学研究发现，他汀与吉非贝齐合用时，血药峰浓度增加1.8-2.8倍，而非诺贝特对他汀的药品代谢没有明显影响14-18。因此，在各个指南中均建议贝特与他汀联用时，首先非诺贝特。联合使用贝特及他汀时，可午餐服用贝特，晚上服用他汀，以避免两者血药浓度同时达峰。治疗期间轻度的转氨酶升高（<3×ULN）和无症状的轻度CK升高不需停药。如AST或ALT>3×ULN，应暂停给药，停药后仍需每七天复查肝功效直至恢复正常。治疗期间应询问患者有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血CK升高超出5×ULN应停药。用药期间如有其它可能引发肌溶解