基于多因素分析的大肠癌中医辨证分型研究

基于多因素分析的大肠癌中医辨证分型研究

随着人民生活水平的提高，癌症已成为中国人民生活中最重要的疾病之一。作为我国传统医学的中医药学,在肿瘤治疗中有着不可替代的地位,在大肠癌的综合治疗中发挥着越来越重要的作用,尤其是对于手术、放化疗后的大肠癌治疗,中医药更有其特色和优势。辨证论治是大肠癌术后中医药治疗的核心和疗效关键,中医证候又是辨证论治的基础,是中医学理法方药、诊疗体系的核心与纽带,是疗效评价的前提。由于证候的动态演变性,使大肠癌的术前、术后无瘤、放化疗期间和晚期带瘤患者之间的证候表现有较大的差异,而中医辨证论治对于术后患者的治疗具有更大的优势和意义,因此在本研究中我们仅选取大肠癌根治术后Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者进行大样本、横断面的临床研究,对其结果进行数理分析,以期对根治术后大肠癌中医辨证分型提供客观依据,从而进一步建立根治术后大肠癌辨证分型标准。一、数据和方法1.一般数据(1)根治术后担保门诊和病房就诊的问题2005年12月~2007年3月北京西苑医院肿瘤科门诊和病房及2006年10月~2007年2月上海中医药大学附属龙华医院门诊和病房就诊的根治术后大肠癌患者。(2)诊断标准参照中华人民共和国卫生部医政司《中国常见恶性肿瘤诊治规范》结直肠癌诊断标准。临床分期采用国际公认的TNM分期。(3)纳入标准经病理或细胞学诊断的结直肠癌根治术后的病人;TNM分期为Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期;手术后半年以上,处于稳定期的病人;年龄16~80岁。(4)病例选择和处理肝、肾、心脏等主要脏器存在非肿瘤性严重疾病和功能障碍、活动性脑血管病变、不受控制的感染和代谢性疾病;孕妇、精神病患者;手术后半年以内的患者;已发生复发、转移的患者。(5)计算样本数量多因素分析的样本含量一般为变量数的5~10倍左右,本研究取变量数的5倍左右作为样本含量。2.学习方法(1)病例回顾性调查与专家观点调查“大肠癌中医辩证规律临床调查研究病例报告表(术后早中期部分)”通过以下步骤制定:(1)文献回顾性调查进行文献查阅回顾,统计得出大肠癌患者主要症状,根据临床常见症状,作为大肠癌术后患者主要症状基础。(2)病例回顾性调查对西苑医院肿瘤科就诊的54例大肠癌术后患者进行回顾性及预调查,补充临床常见症状。(3)专家观点调查根据文献整理所获资料,制定“大肠癌辨证专家咨询问卷表”,通过面谈、信函形式访问全国各地知名中医肿瘤专家60人,采用闭式问卷和开放式问卷相结合的问卷形式,对大肠癌相关脏腑、术前大肠癌最常见的证型、术后大肠癌最常见的证型及大肠癌最常见证型分别进行专家观点调查,并对专家提供观点进行整合分析。(4)课题组讨论课题组根据以上步骤所获资料进行讨论,最终纳入根治术后早中期大肠癌症状、体征因子48个,制定出“大肠癌中医辨证规律临床调查研究病例报告表(术后早中期部分)”,问卷采用闭式问卷。(2)详细填写调查表1对北京、上海两地调查人员(均为本科以上学历)进行培训,熟悉调查表要求,统一调查标准和方法,充分收集病例信息,详细填写调查表。调查内容包括:患者一般资料、肿瘤分期、肿瘤病理学分级、既往治疗、症状、体征、中医单证证型症状表现。最终共纳入病例218例,其中中国中医科学院西苑医院收集病例109份,上海中医药大学附属龙华医院收集病例109份。(3)病例资料赋值量化采用EpiData3.1数据库管理软件建立数据库,将收集的每一例病例资料进行赋值量化,全部数据由专人录入。为保证数据的准确性,再由专人进行二次录入,并通过软件进行校验审核,减小误差。(4)数据库信息分析运用SPSS11.5统计软件包调取数据库信息,进行统计分析。本研究的统计方法主要采用聚类分析(Classify)和因子分析(Factor)。二、结果1.聚类分析方法根据218份大肠癌术后早中期病例频数统计结果,将出现频次低于10%的症状、体征,包括面色晄白、大便粘液、发热、便血、舌裂纹和脉涩共6个症状、体征因子剔出,将剩余的42个症状、体征因子进行变量聚类分析。运行HierarchicalClusterAnalysis过程,选择变量(Variables)以对主症因子进行聚类分析,选择最长距离法(Furthestneighbor)作为度量方法,选择相关系数距离(Pearsoncorrelation)作为距离测量技术。根据以上过程,最终将主要症状、体征因子聚类结果定为7类证候群的结果如下:第1类:大便干结、舌红、舌少津、脉细。第2类:便溏、腹胀、肠鸣、食欲不振、乏力、脉沉、脉无力。第3类:面色萎黄、大便规律改变、苔少。第4类:里急后重、口苦、自汗、盗汗、五心烦热、身面瘀暗、烦躁易怒、舌黯、苔黄、苔腻、脉弦。第5类:腹痛、心悸、耳鸣、口干、胁肋胀痛、苔厚。第6类:少气懒言、气短、腰膝酸软、夜尿、失眠、头晕、手足麻木。第7类:畏寒肢冷、舌淡、舌有齿痕、脉滑。根据以上结果,我们暂将大肠癌的主要临床表现定为以上7大证型,并进行进一步的分析。2.症状、体征因子通过聚类分析,已将218例根治术后大肠癌病例的症状、体征因子分为7大类,即形成7大证型,再通过将每一类证型的症状、体征进行因子分析,找出各类证型的主成分及症状组成,载荷大于50%者视为主要症状、体征。(1)主要症状、体征对第1类证型中的大便干结、舌红、舌少津、脉细4个变量进行主成分分析,提取2个因子,经方差极大法(Varimax)旋转,得到各变量在因子中的载荷,因子1中各主要症状、体征的载荷依次为舌少津(0.765)、舌红(0.725);因子2中各症状、体征的载荷依次为大便干结(0.806)、脉细(0.683)。可见因子2的贡献度较大,选取因子2中载荷超过50%作为主症,其余为次症,因此可以认为第1类证型的主症为:大便干结、脉细,次症为舌少津、舌红。(2)主要症状、体征的载荷对第2类证型中的便溏、腹胀、肠鸣、食欲不振、乏力、脉沉、脉无力7个变量进行主成分分析,提取3个因子,经方差极大法(Varimax)旋转,得到各变量在因子中的载荷,因子1中各主要症状、体征的载荷依次为乏力(0.791)、食欲不振(0.764)、便溏(0.549);因子2中各主要症状、体征的载荷依次为肠鸣(0.823)、腹胀(0.735);因子3中各主要症状、体征的载荷依次为脉沉(0.757)、脉无力(0.725)。可见因子1的贡献度较大,选取因子1中载荷超过50%作为主症,其余为次症,因此可以认为第2类证型的主症为:乏力、食欲不振、便溏;次症为腹胀、肠鸣、脉沉、脉无力。(3)主症与次症对第3类证型中的大便规律改变、面色萎黄、苔少3个变量进行主成分分析,提取1个因子,因只有1个因子,各症状、体征的载荷依次为大便规律改变(0.778)、面色萎黄(0.696),选取因子中载荷超过50%者作为主症,其余为次症,因此可以认为第3类证型的主症为:大便规律改变、面色萎黄,次症为:苔少。(4)主症与次症:从主要症状、体征对第4类证型中的里急后重、口苦、自汗、盗汗、五心烦热、身面瘀暗、烦躁易怒、舌黯、苔黄、苔腻、脉弦11个变量进行主成分分析,提取4个因子,经方差极大法(Varimax)旋转,得到各变量在因子中的载荷,因子1中各主要症状、体征的载荷依次为苔黄(0.788)、苔腻(0.760);因子2中各主要症状、体征的载荷依次为盗汗(0.733)、自汗(0.710)、五心烦热(0.568);因子3中各主要症状、体征的载荷依次为脉弦(0.685)、身面瘀暗(0.666)、舌黯(0.622),因子4中各主要症状、体征的载荷依次为口苦(0.755)、烦躁易怒(0.733)。可见因子1和因子4的贡献度较大,选取因子1和因子4中载荷超过50%作为主症,其余为次症,因此可以认为第4类证型的主症为:口苦、烦躁易怒、苔黄、苔腻;次症为:自汗、五心烦热、身面瘀暗、舌黯、盗汗、脉弦。(5)主症与次症状对第5类证型中的腹痛、心悸、耳鸣、口干、胁肋胀痛、苔厚6个变量进行主成分分析,提取2个因子,经方差极大法(Varimax)旋转,得到各变量在因子中的载荷,因子1中各主要症状、体征的载荷依次为口干(0.651)、心悸(0.552)、耳鸣(0.552)、胁肋胀痛(0.543);因子2中各症状、体征的载荷依次为苔厚(0.725)、腹痛(0.692)。可见因子1的贡献度较大,选取因子1中载荷超过50%作为主症,其余为次症,因此可以认为第5类证型的主症为:胁肋胀痛、口干、心悸、耳鸣;次症为腹痛、苔厚。(6)主症与次症状对第6类证型中的少气懒言、气短、腰膝酸软、夜尿、失眠、头晕、手足麻木7个变量进行主成分分析,提取2个因子,经方差极大法(Varimax)旋转,得到各变量在因子中的载荷,因子1中各主要症状、体征的载荷依次为头晕(0.758)、气短(0.721)、腰膝酸软(0.721)、失眠(0.502);因子2中各症状、体征的载荷依次为夜尿(0.686)、少气懒言(0.676)、手足麻木(0.543)。可见因子1的贡献度较大,选取因子1中载荷超过50%作为主症,其余为次症,因此可以认为第6类证型的主症为:腰膝酸软、气短、头晕、失眠;次症为:少气懒言、手足麻木、夜尿。(7)主要症状、体征对第7类证型中的畏寒肢冷、舌淡、舌有齿痕、脉滑4个变量进行主成分分析,提取2个因子,经方差极大法(Varimax)旋转,得到各变量在因子中的载荷,因子1中各主要症状、体征的载荷为舌淡(0.684)、舌有齿痕(0.659)、脉滑(0.616);因子2中各症状、体征的载荷为畏寒肢冷(0.903)。可见因子2的贡献度较大,选取因子2中载荷较大的作为主症,其余为次症,因此可以认为第7类证型的主症为:畏寒肢冷、舌有齿痕;次症为舌淡、脉滑。三、本身证候模型的建立和分析从实中医认为,“疾病”是在病因的作用下,机体正邪斗争、阴阳失调,出现一定具有发展规律的演化过程,具体表现出若干特定的症状和各阶段的相应证候,这个过程是有规律可循的。“辨证论治”的基本形式是将某一疾病分为几个不同的证候类型进行治疗,这些证候类型是在对辨证患者群高度分析总结的基础上对疾病过程的模拟,也是建立在“病”的基础上的,因此证的类型也是有规律可循的。以临床发现(数据)为导向,以假设和模型为驱动,将临床研究与计算机模拟研究相结合,二者交替并螺旋式上升,辨证论治被充分实施的同时出现新的发现和理论,新的发现和理论又会回到临床实践指导辨证论治。因此,我们完全可以运用数理统计等客观化的手段来探索其辨证规律,进行证型的模拟,这也是本研究的立足点。本研究通过聚类分析、因子分析等数理统计手段,对218例大肠癌根治术后患者的一般资料、症状、体征进行统计分析,试图进行证型之间客观规律的模拟和探索。聚类分析的实质是一种建立分类的方法,它能够将一批样本数据(或变量)按照它们性质上的亲疏程度在没有先验知识的情况下自动进行分类,一个类就是一个具有相似性的个体的集合,不同类之间具有明显的非相似性,在分类过程中,人们不必事先给出一个分类标准,聚类分析能够从样本数据出发,客观的决定分类标准。R型聚类是将变量进行分类,也就是将本研究中具有共同特征的症状、体征聚在一起。我们先通过R型聚类将症状、体征分为7大类,确定这7类中的症状、体征互有相关性,也就是形成了中医证候的模型。参照中华人民共和国卫生部1997年颁布《中药新药治疗结直肠癌的临床研究指导原则》、国家中医药管理局1994年发布的《中医病证诊断疗效标准》、现行高等中医药院校教材《中医诊断学》、中国中西医结合研究会老年病专业委员会制定的《虚证辨证标准》,根据中医理论,结合全国知名专家调查结果和临床经验,我们对上述结果进行了分析。我们发现,以上7种证候群中,有某些证候群的聚合与中医理论有很密切的关系,如第1类证候群的表现类似于中医阴津亏少的描述;第2类证候群的表现与脾气亏虚证的描述极其吻合;第6类证候群的表现与肾气亏虚证的表现非常相似;第7类证候群则表现了中医阳虚寒湿的部分特点;其余几个证候群的表现并非典型的中医证型,但是从中也可以找到一些规律,如第2类证候群虽然症状、体征的成分较少,但是仍然可以看出有脾胃不足的部分表现;第4类证候群所涵盖的症状、体征较多且复杂,但也不难看出有中医肝郁、阴虚、湿热的表现;第5类证候群的表现相对复杂,但其中的某些症状与肝、胃两个脏腑有关系。通过数理统计的结果与中医理论相结合,我们发现中医证候确有其规律,中医证候是客观存在的。之所以尚有某些症状、体征表现并非典型的中医证候,或许和样本含量偏小有关。通过以上分析,我们初步得出结论,暂定根治术后大肠癌7个证型的名称,再根据因子分析的结果,确定7大证型的主症、次症如下:1.阴液亏少,则舌少津肠燥津亏证:主症:大便干结、脉细;次症:舌红、舌少津。阴液亏少,肠燥失养故而大便干结;阴虚则内热,血行旺盛,舌体脉络充盈,故而舌红;津液亏少不能上承于舌,故而舌少津;阴津不足,脉管不充,故而脉细。2.气虚,水谷内停脾气亏虚证:主症:食欲不振、乏力、便溏;次症:肠鸣、腹胀、脉沉、脉无力。脾气亏虚,气血无以运化,肌肉失养,故则乏力;脾气不足,水湿不化,流往肠中,则大便溏薄。脾气虚弱,运化无能,故食欲不振;水谷内停则腹胀,肠鸣;气虚则鼓动无力,故则脉沉而无力。3.气血生化阻源脾胃不足证:主症:大便规律改变、面色萎黄;次症:苔少。脾胃不足,气血生化乏源,则面色萎黄;脾气不足,水谷运化失常,则大便失调,或干或稀,或次数增多;胃气不足,不能上荣于舌,则苔少。4.肝阴不足,则以热则痛主症:口苦、烦躁易怒、苔黄、苔腻;次症:盗汗、自汗、五心烦热、身面瘀暗、舌黯、脉弦。肝阴亏虚,湿热内蕴证:烦躁易怒、自汗、盗汗、五心烦热、里急后重、口苦、身面瘀暗、舌黯、苔黄、苔腻、脉弦。肝阴不足,虚火内灼,则见五心烦热,盗汗;肝阴不足,肝失条达,则烦躁易怒;肝气不舒,湿热内蕴,胆气上溢,则口苦;湿热下注,肠道失司,则里急后重;湿热内蕴,气血运行不畅,则身面瘀暗,舌黯;苔黄腻为湿热内蕴之象,脉弦乃肝病之脉象。5.胃不和则卧不安肝胃不和证:主症:胁肋胀痛、口干、心悸、耳鸣;次症:腹痛、苔厚。肝气不舒,横逆犯胃,则脘腹疼痛;肝失条达,故胁肋胀痛;肝郁化火,横犯于胃,胃阴受损,故则口干;肝郁化火,上攻头窍,故而耳鸣;肝气不舒,神明受扰,故而心悸;胃气不和,故苔厚。6.腰膝关节有虚,少气懒言肾气亏虚证:主症:腰膝酸软、气短、头晕、失眠;次症:少气懒言、手足麻木