脊髓在神经病理性疼痛中的作用

脊髓在神经病理性疼痛中的作用

sub-p物质（sub-p）是发现的第一个加速激蛋白（tk），在人类神经系统中广泛分布。P物质和P物质受体在神经病理性疼痛中作用越来越成为研究的热点。P物质不仅传递伤害性信息并产生疼痛,而且还有镇痛作用;P物质与神经系统及其他递质相互作用、相互配合而发挥作用,其作用机制十分复杂。本文对P物质及P物质受体在介导神经病理痛方面的研究进展进行综述。1ph、nka和nkP物质是最早发现的一种速激肽(tachykinin,TK),属于哺乳动物速激肽家族,速激肽是一类有共同氨基酸末端序(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)的神经肽家族,其中X可以是芳香族氨基酸(酪氨酸或苯丙氨酸)或疏水性氨基酸(撷氨酸或异亮氨酸)。哺乳动物有5种速激肽,即P物质、神经激肽A(neurokininA,NKA,又称substanceK)、神经激肽B(neurokininB,NKB,又称neuromedinK)、神经肽K(neuropeptideK)、神经肽Y(neuropeptideY)。速激肽由前速激肽原基因编码产生。P物质在人体神经系统中有着广泛的分布。脑内P物质最高浓度见于皮质下区,如黑质、下丘脑、苍白球、尾壳核及中央灰质,延髓含量中等。P物质在中枢内主要存在于无髓的C纤维和有髓的A&纤维。有报道认为,在成年小鼠脑内P物质及其受体(SPR)分布不一致,在小鼠胚胎发育期脑内有表达,主要出现在发育过程中的新纹状体等部位,提示P物质可能参与中枢神经系统神经元形成和成熟调控。在脊髓中,P物质阳性神经元细胞体仅出现于脊髓背角,在神经元细胞体和无髓鞘纤维中也含有大量的P物质,主要集中在神经末梢的突触小体中。在外周神经系统,P物质主要定位于初级感觉神经元、胃肠、呼吸道、泌尿生殖道,也存在于皮肤、感觉器官、内分泌系统等几乎全身各个部位。在周围神经系统,脊神经节和颈交感神经干中含量最高。血管内皮细胞也有P物质的表达。2nk-1受体P物质主要是通过P物质受体实现其对各种功能调节的,P物质受体又称速激肽受体,包括NK-1、NK-2、NK-33种受体,速激肽受体属于7次跨膜的G蛋白耦联受体,3种速激肽受体级结构均由400个左右氨基酸组成:NKIR受体由407个氨基酸组成;NK2R由390个氨基酸组成;NK3R受体由452个氨基酸组成。人的速激肽3种受体的氨基酸序列有40%的相同性,胞内部分有75%相同,跨膜区域70%相同。P物质与NK-1受体的结合能力最大,因而将NK-1受体特称为P物质受体,人的NK1R基因是位于人第二个染色体长约45kb的单拷贝基因,由5个外显子和4个内含子组成。目前已经发现的NK1R剪切变异体有2种。NK-1受体基因能够编码2种产物:全长型NK-1(fu11-length,NKI-FL)和截短型NK-1(truncated,NKI-Tr),NKI-Tr的胞浆段比NKI-FL的胞浆段少100个氨基酸残基,而这段残基起着磁卡G蛋白受体激酶底物的作用,故NKI-Tr在内化和脱敏时效力较弱。从鼠脑组织中分离出来的P物质受体(NK-1受体)具有7个疏水性跨膜区和3个亲水性细胞外环,3个亲水性细胞内环和1个亲水性胞质侧C-端区域。NK-1广泛分布于中枢和外周神经系统以及呼吸道和消化道的内皮细胞、平滑肌细胞和免疫细胞等,与P物质在大鼠脊髓内分布相似,P物质的受体NK-1在脊髓的分布中具有同样的选择性。P物质受体在脊髓内主要分布于后角Ⅰ层。3mapk途径诱导细胞增殖P物质和NK-1结合后引起磷脂酶C和(或)腺苷酸酶的激活,一方面磷酯肌醇二磷酸水解生成IP3,后者增加细胞内Ca2+尝试,使依赖钙的氯离子通道激活,产生膜电位变化;另一方面下游的细胞内传导导致了蛋白激酶C、钙调激酶和(或)蛋白激酶A的激活。激活的蛋白激酶C诱导了早期基因c-fos与c-myc和核转录因子NF-IL-6的转录、丝裂原激活的蛋白激酶途径的激活、DNA合成、牛磺酸和细胞因子的分泌,升高的胞浆Ca2+浓度刺激了糖原的降解、c-jun的转录以及k+和Cl-的流动。也有研究发现NK-1受体活化后能通过G蛋白活化MAPK级联系统(包括ERK1/2和p38MAPK),在不同情况下这条途径的活化既可以收起细胞增殖又可以促使细胞的凋亡。G蛋白中的β和r亚单位能够招募ras通路的一些组件如shc、src和GRB2,然后活化raf-1和ERK1/2将信号传到核内。在ERK1/2活化过程的活化需要β-arrestin。P物质能够诱导细胞膜的胞浆面诱导合成多蛋白复合物NK-1、β-arrestin、src和ERK1/2。ERK1/2能够进入核内激活基因转录,从而诱导细胞增殖。P物质诱导MAPK的激活需要有表皮生长因子受体激酶结构域的存在。在U-373MG细胞系中发现P物质能够持续激活c-mycmRNA的表达,而用酪氨酸激酶阻断剂A25阻断酪氨酸激酶能够增加P物质诱导的分裂,这说明P物质诱导的促有丝分裂反应有赖于酪氨酸蛋白激酶的磷酸化作用。在人结肠上皮细胞中,基质金属蛋白酶和转化生长因子能够调节MAPK途径介导的细胞增殖。运用刺激SPHEK-293细胞可以激活细胞内电流,引起Ca2+浓度升高,影响细胞周期的调控点。运用P物质受体NK-1的拮抗剂SKF96365时,Ca2+尝试升高几乎完全被抑制。4p物质对髓内反应的抑制作用P物质在神经病理性疼痛过程中起重要作用:有研究表明P物质可加强C纤维诱发的脊髓背角伤害性神经元放电,在猫脊髓背角微电泳导入P物质可引起伤害性感受神经元的去极化,其时程与诱发放电的兴奋相平行,这说明伤害性初级传入释放的P物质能作用于突触后神经元,使突触后膜发生离子通透性变化及电位豪华,从而改变突触后神经元的机能状态,激活伤害感受神经元,完成传递信息的功能。还有研究表明,在多种慢性疼痛中,P物质作为疼痛递质通过感觉神经传入纤维向上传递至脊髓中枢,参与疼痛在脊髓中枢的传导和调制。P物质作为神经递质在疼痛的感觉传递和镇痛机制中发挥着重要作用,大剂量时可直接引起感觉神经元兴奋,导致痛觉过敏,并掩盖鸦片样物质的止痛作用。胡国兴等发现大鼠左侧后爪足底切口可增加同侧脊髓背角P物质样免疫反应。夏智群等在大鼠右后足注射甲醛2h后发现脊髓背角Ⅰ、Ⅱ层P物质免疫阳性物表达明显增强。周跃等观察到家兔脊神经节损伤时,脊髓背角内伤侧P物质含量较正常组显著增高。用辣椒素排空P物质后,实验动物对有害化学物质及温度刺激的痛阈升高;给予外源性P物质能模拟刺激感觉神经后出现的某些效应。Wajima等的研究表明,鞘内应用P物质,会因由G蛋白结合NK1受体激活而产生热痛觉过敏。这些实验均说明:P物质是伤害性传入末梢释放的一种兴奋性递质,它在脊髓参与伤害性信息传递,产生致痛作用。P物质在脊髓水平是增强脊髓伤害性疼痛反应,但在脊髓水平的作用仍存争议。P物质在中枢神经系统的较高级部位,又具有明显的镇痛作用。脊髓中的递质与痛觉信息处理具有密切而复杂的关系,P物质既有传导外周伤害性刺激引起的痛觉作用,又有镇痛作用。Aicher等发现从神经中枢或消化道等处给予低剂量的P物质时,会引起内源性鸦片样物质释放而止痛,从而达到镇痛作用。Wu等研究表明P物质在V层脊髓背角有前馈抑制的电位作用,通过这种抑制,P物质可以平衡由脊髓发出的伤害性疼痛。因此P物质对痛觉信息的传递可能是起双重作用:一方面是伤害信息传入纤维的神经递质,对疼痛信息进行传递;另一方面P物质可以对痛觉信息进行调节,从而降低对疼痛的敏感度,抑制疼痛,达到镇痛的作用。5p物质的作用机制综上所述,P物质作为第一个被发现的神经肽,不仅广泛分布于中枢、外周神经系统,