针刺镇痛作用机制的研究进展

针刺镇痛作用机制的研究进展

针灸和艾灸有许多功能。西医的使用主要用于镇静。尽管由于研究方法所限等方面的原因,针刺是否能镇痛在临床上还存在异议,但多数研究者还是承认其有效性的。1979年世界卫生组织推荐了一些可以通过针刺得到有效治疗的疾病,与此类似,美国食品和药品管理局(FDA)也批准在一些疾病情况下,如牙齿的术后疼痛、偏头痛、关节炎、痛经、慢性腰痛、网球肘等,可以应用针刺疗法作为有效的治疗手段。到目前为止,针刺镇痛(AA)作用产生的机制主要可概括为三类:神经机制,体液机制和生物电、磁调节机制。当然三种机制并非孤立,而是互有交叉。除此之外,还有一些机制有待于进一步研究和阐明。本文即讨论AA的这些可能机制。1针刺穴位的分布和使用为证明穴位与经络确实存在,研究人员做了很大的努力,对穴位的解剖和组织学特点以及电生理反应进行了观察,甚至通过解剖尸体来观察其解剖特征。经研究认为,穴位是一个穿过浅筋膜的尖尖的圆柱状小孔,直径2～8mm,上面覆盖一层结缔组织,其中有神经血管束通过。几乎所有的穴位都有这样的特征性结构,并且这些穴位与神经干、运动终板和血管的分布密切相关。在组织学水平上,人们对某些皮肤区域(包括11个穴位)进行连续切片观察,发现两种类型的穴位:感受器型和效应器型。这可能是由于躯体感受器和许多游离神经末梢如Meissner’s小球等的分布不同所致。关于经络实质的研究还存在矛盾。把99m锝分别注射到一些穴位与非穴位中,一项研究认为存在可以解释为经络的特异的放射性通路,而另外一项研究则无此发现。在用各种物理方法研究针刺穴位的存在时发现,与邻近皮肤相比,穴位都有一个较低的皮肤电阻抗。利用这个特性,发明了针刺穴位探测仪来测定穴位的准确位置。但由于排汗或给皮肤以轻微压力等都能降低皮肤阻抗,因此,针刺穴位的这一特性还值得进一步研究。关于针刺产生的镇痛作用已在多种动物和人身上进行了多方面的实验。动物实验中一般采用的伤害性刺激为皮肤钳夹、辐射热、口面部的电刺激以及牙髓电刺激等,产生镇痛的行为指标为发声、甩尾、逃避反应、张口反射抑制等。绝大多数的研究都表明针刺较安慰对照(不针刺或针刺非穴位)确实可以产生明显的镇痛作用,但由于针刺研究无法采用双盲法这一缺陷,所谓安慰剂的解释也引起了研究者的注意。2神经通路的参局部麻醉可以阻断某一神经支配区域针刺的镇痛效应,阻断深部组织的感受器可以使与针刺和镇痛效应密切相关的“针感”消失,这些都是神经系统参与AA的证据。大量研究表明,AA是通过周围和中枢神经系统介导的,一些神经环路已被阐明。AA激活了体内的痛觉调制系统,在中枢神经系统的不同水平抑制了伤害性刺激的感受和传递。2.1神经通路2.1.1针刺激活肌肉注射局麻药的作用机制AA的效果与“得气”感密切相关,“得气”指的是针插入组织一定深度时产生的麻、酸、胀、重的感觉,是针刺产生镇痛作用的先决条件。麻通常是神经干受到刺激出现的反应,而酸可能是针尖接触到骨膜、腱膜等产生的感受,重、胀则是肌肉收缩或牵拉所致。皮下局麻药预处理对“得气”感无影响,而肌肉注射局麻药使“得气”感消失,镇痛作用也消失,表明“得气”感源于深部组织特别是肌肉组织中的感受器。然而,一些实验表明,“得气”感与镇痛作用并不受缺血情况的影响。针刺激活肌肉组织中的压力与牵张感受器后,其刺激信息主要由Aβ和Aδ纤维传入。直接的实验证据有:刺激猴胫神经的Aβ纤维对C纤维诱导的脊丘束的细胞活性有轻微的抑制作用;而当刺激强度增加到可激活Aδ纤维时,也看到很强的抑制作用。C纤维主要传递热觉、痛觉和机械伤害性刺激,当针刺刺激强度达到激活C纤维时亦能产生明显的镇痛作用。一般来说,刺激的传入神经纤维愈细产生的镇痛作用愈强。2.1.2针刺作用的组织机制初级传入的针刺信息(主要是Aβ和Aδ纤维)进入脊髓后到达背角的内侧和外侧部。Aβ纤维终止于背侧柱及背角的腹侧区,而Aδ纤维终止于背角的边缘层、Ⅱ层的腹侧以及Ⅲ层。采用选择性损毁躯体感觉信息的上行系统的方法来研究针刺冲动的上行通路。切断对侧前外侧束可完全阻断针刺足三里引起的镇痛作用,而在T12～L1水平切断背侧束并不影响AA。丘脑是痛信息处理与痛感觉整合的重要中枢,针刺可影响丘脑伤害性信息的传递。电针(EA)可以抑制丘脑对伤害性反应产生的放电。另外,完整的垂体也是AA所必需的。下丘脑的弓状核具有调节AA的作用,毁损弓状核可减弱AA。脑干也参与AA。上行投射纤维除到达丘脑外,还有许多在中脑网状结构反复换元。网状结构既是下行抑制的起源,更是一个中转站。大量研究表明,脑干的中缝核群在AA中起着重要作用,其中中缝大核(NRM)是脊髓上调节痛觉的负反馈机制的主要中枢。针刺刺激激活NRM后,NRM中缝-脊神经元发出的轴突到达脊髓背角,可以抑制其突触后神经元对伤害性刺激的反应。从中脑导水管周围灰质(PAG)通过NRM到达脊髓或三叉神经感觉丛这一下行性抑制通路是AA的重要机理之一。而在脊髓中传递下行抑制作用的是背外侧束,如果在T1～3水平损毁该束,AA效应也就消失。2.1.3脑啡肽的释放和抑制伤害性信息的传递脊髓背角的胶质神经元接受大部分的Aδ纤维和C纤维,以节段性的方式调节脊髓背角的信息传递。如胶质中的中间神经元可释放脑啡肽,而脑啡肽可抑制伤害性信息的传入。由于脊髓中各节段间相互联系,因此针刺并不只局限于产生节段性的镇痛作用。刺激任何穴位均能提高痛阈,但只有针刺穴位与伤害性刺激点受来自相同的或相邻的脊髓节段的神经支配时,才能取得最佳镇痛效果。2.2神经环路的作用除PAG-NRM这一主要的下行抑制系统外,还存在有另一神经环路。这一环路在介导AA与吗啡镇痛中起着重要作用,它包括PAG、伏隔核与缰核。通过一系列实验认为这是一个完整的神经环路:从PAG到伏隔核存在一个上行的5-羟色胺(5-HT)通路:而从伏隔核经缰核中转到达PAG的通路则是一条以甲脑啡肽(MEK)为主要神经递质的下行通路。由于PAG属于中脑而伏隔核属于边缘系统,故称此环路为“中脑边缘镇痛环路”。2.3痛觉调制环路有学者利用动物行为学、电生理学和神经药理学的方法进行了一系列的研究,证实了一个新的研究假设,即丘脑中央下核(Sm)不仅是一个痛觉感受中枢,而且也是一个重要的丘脑痛觉调制中枢,脊髓/三叉-Sm-腹外侧眶皮层(VLO)-PAGM-脊髓/三叉构成一个痛觉调制环路,通过激活脑干下行抑制系统在脊髓水平调制伤害性感受传入,在针刺兴奋细纤维产生的镇痛中起着重要作用。2.4尾核及其他区的激活作用电针足三里或其它穴位可以激活NRM,抑制伤害性反应,呈现出明显的镇痛作用。NRM神经元除了前面所述受PAG和伏隔核的调控外,还受到尾核头部的调控,刺激这些核团可激活NRM产生镇痛。大脑皮质体感Ⅱ区(SmⅡ)参与AA,刺激SmⅡ有抑制痛反应的作用,这种作用是通过伏隔核、缰核对NRM进行调控的。刺激大脑皮质体感Ⅰ区(SmⅠ)也可增强AA,而这是通过锥体外系尾核头部对NRM发挥调控作用的。2.5内源性阿片系统DNIC是一种非特异性的作用,它通过激活机体的内源性阿片系统产生镇痛作用。除针刺外,一些其它的伤害性刺激也能激活这一系统,如非穴位刺激。3液体机制所谓体液机制是指脑脊液或血液中的神经递质、激素和其它化学物质在AA中所起的作用。这里主要介绍内源性阿片肽和一些神经递质。3.1纳洛酮对aa的作用内源性阿片肽参与AA的主要依据是AA可被纳洛酮翻转,这一点在1975年脑啡肽发现后不久就有了报道。有人在临床研究中发现,手针刺激合谷穴可减轻急性诱发的牙髓痛,而静脉注射纳洛酮可以使针刺后增高的痛阈恢复到对照组水平。在对清醒小鼠的实验中也发现纳洛酮可以完全阻断低频电针刺激产生的镇痛作用。此后,在多种动物及人的许多实验中均证实了纳洛酮对AA的这种部分或完全的拮抗作用。由于纳洛酮除了阻断阿片受体外还可能有其它的药理学作用,因此,AA可被纳洛酮拮抗不是内源性阿片肽参与镇痛的唯一依据,还需要其它的实验证据。下面就一些能够证明内源性阿片肽在AA中起重要作用的研究做一简述。3.1.1交叉周期研究使接受针刺的兔的血液通过股动脉流入不给予针刺的兔血中,结果发现后者痛阈亦升高,并且能被纳洛酮翻转,表明了AA后内源性阿片肽的存在。3.1.2受体的三维特异性纳洛酮的左旋异构体能翻转AA,而右旋异构体对AA无影响,表明AA过程中存在着阿片受体的立体特异性。3.1.3阿片肽能纳洛酮的变化一些抑制MEK降解的化合物如D-苯丙氨酸(PDA)、D-亮氨酸等能产生纳洛酮可翻转的镇痛作用。这些化合物与针刺合用后,AA作用更为增强,并能被纳洛酮翻转,提示这种增强是阿片肽能的。类似的实验还有:同时给予动物三种脑啡肽酶的抑制剂后,下丘脑和纹状体中MEK和亮脑啡肽(LEK)含量轻微上升;只给予针刺后下丘脑和纹状体中MEK和LEK含量增加40%,而当两者合用时,含量可升高120%。如用蛋白质合成抑制剂抑制脑啡肽的合成,则针刺引起的下丘脑与纹状体中MEK含量的升高幅度明显降低,这些实验都表明AA可以促进脑啡肽的释放与合成。3.1.4关于异质受体遗传缺陷的研究先天性缺乏阿片受体的小鼠其吗啡镇痛效应与AA效应都几乎看不到。3.1.5减少内囊内囊的药物研究用化学或外科手术的方法抑制垂体内啡肽的产生可使AA消失。3.1.6在不同的脑区域中注射甲状腺素的研究纳洛酮鞘内注射或脑内不同的核团注射,如PAG、伏隔核、杏仁体、缰核等,都可阻断AA的作用以及吗啡镇痛效应。3.1.7辐射分析技术的研究用放射受体分析的方法观察到,AA后大鼠脑内及兔的尾壳核内阿片活性增强。3.1.8选择性抗体与pag、髓中的肽作用通过微量注射脑啡肽、β-内啡肽与强啡肽的特异性抗体来研究AA中不同的肽的作用,发现在PAG与脊髓中主要是MEK起作用,PAG中主要是β-内啡肽,脊髓中主要是强啡肽A和B。3.1.9阿片酶的释放研究在一项临床研究中发现,针刺后患者的脑脊液中β-内啡肽含量升高。3.1.1高频、高密度阿片肽系统的作用重复针刺或针刺时间过长会产生对AA的耐受。这与吗啡耐受是相似的。对AA产生耐受的大鼠再给予吗啡几乎不产生镇痛,而对吗啡耐受的大鼠对AA也不敏感,表明AA与吗啡镇痛之间存在交叉耐受。吗啡耐受或AA耐受时可以激活中枢神经系统中一些抗阿片的物质,如八肽胆囊收缩素(CCK-8)就是一个重要的抗痛物质。另外有报道发现,双侧伏隔核内微量注射5-HT前体(5-HTP)可以翻转AA耐受或吗啡耐受。这些发现提示AA耐受和吗啡耐受的形成至少存在着两种机理,一是过长的针刺刺激引起了抗阿片的CCK-8的合成与释放,二是脑内特别是伏隔核内5-HT功能的不足。同一针刺穴位给予不同手法的刺激可以产生不同的治疗效果,同样,不同的电针刺激参数也可能产生不同的生理作用。如纳洛酮只能阻断低强度电针引起的镇痛,而不能阻断高强度刺激引起的镇痛;对小鼠及人的实验中也发现纳洛酮不能拮抗高频(200Hz)而只能拮抗低频(4Hz)引起的AA。因此也就提出了介导高频、高强度刺激镇痛的非阿片机制。在一些镇痛的方法中可能同时存在着阿片与非阿片的镇痛系统。内源性阿片肽至少有三个家族,即脑啡肽、β-内啡肽和强啡肽。每个家族都来自于不同的前体,在脑内和脊髓有不同的分布,并且有相对的受体特异性。脑啡肽主要作用于δ受体,β-内啡肽和强啡肽主要作用于μ受体与к受体,其中к受体与纳洛酮亲和力较低。在2、15和100Hz的AA中发现纳洛酮的ED50(拮抗50%AA的纳洛酮量)分别是0.5、1.02和24mg/kg,因此推测高频AA中可能主要是强啡肽的作用。事实上,一些受体阻断研究及交叉耐受研究等证实了这一点。鞘内注射δ受体阻滞药可翻转2Hz的AA,而不能翻转100Hz的AA;鞘内注射к受体阻滞药只翻转100Hz的AA而不能翻转2Hz的AA。鞘内注射δ受体激动药对已产生100HzAA耐受的大鼠有镇痛作用;鞘内注射к受体激动药对已产生2HzAA耐受的大鼠也有镇痛作用,表明2HzAA与100HzAA之间无明显的交叉耐受,并且脑啡肽与强啡肽可能分别介导低频与高频AA。内源性阿片肽与5-HT在AA中都起着重要作用。有关实验发现,中枢神经系统内5-HT与阿片肽含量均高时镇痛效果最好;5-HT或阿片肽含量有一项高时镇痛效果适中;5-HT与阿片肽含量均低时镇痛效果最差。如用5-HT合成抑制剂预处理,则镇痛效果最好的大鼠的阿片肽含量明显增加。相关分析认为,5-HT与阿片肽之间存在着生理性补偿机制,阿片肽含量增高可以补偿5-HT含量的降低。3.2其他神经流畅3.2.1pag重摄取抑制剂对aa治疗aa的影响5-HT是AA的一个重要递质。利用药理学或化学的方法调节5-HT能神经元或纤维可影响AA。如PAG内微量注射5-HT受体阻滞药可减弱AA与吗啡镇痛。相反,刺激中缝核团或鞘内注射5-HTP或单胺氧化酶抑制剂均显著加强AA作用。临床也发现5-HT重摄取抑制剂可加强AA。反过来,针刺足三里后大鼠不同的脑区及脊髓中5-HT的合成与利用明显增加。3.2.2受体阻滞药在大鼠脑室注射受体药物后对aa的诱导效果NA对AA的影响有着部位的不同。在脑内特别是缰核与PAG,NA对AA有拮抗作用;而在脊髓,NA可加强AA。在兔的实验中发现,脑室内注射α受体阻滞药可加强AA,注射α受体激动药则减弱AA,而β受体阻滞药与激动药无类似反应,提示脑内NA对AA的拮抗反应是由α受体介导的。在大鼠的实验中与兔稍有不同,即脑室内注射β受体阻滞药也减弱AA,表明NA加强AA的作用是β受体介导的。含量测定的研究表明,AA后脑内及脊髓中NA的合成与利用增加,但各脑区的含量降低。3.2.3da受体激药对aa的影响系统给予DA受体阻滞药可加强AA,DA受体激动药则减弱AA;脊髓鞘内给予DA受体激动药可加强AA,DA受体阻滞药减弱AA,表明DA与NA相类似,对AA的影响有着部位的差别。AA后脑内DA及代