替加环素的研究进展

替加环素的研究进展

2007年1月9日获得的。目前,一种新型甘氨环素类9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素被美国食品和药物管理局(FDA)批准,该药物可用于治疗复杂的成人腹内感染和复杂的皮肤和皮肤结构感染。替加环素(GAR936)是继多西环素、米诺环素、美他环素后开发的新一代四环素类抗生素。与四环素相比,在中央的骨架的侧链上,在第9位以D环甘氨酰环代替了N-烷基-甘氨酰氨基(见图1)。使抗菌谱更广,抗菌活性更强,而且使它得以能克服大多数细菌对四环素耐药机制的产生。因而,在临床上具有良好的应用前景。本文综述了近年来替加替加环素的研究进展,包括体内外的抗菌活性、抗生素后效应、药代动力学、不良反应、药物相互作用、临床研究、克服细菌耐药的机理、性价比等各个方面,为临床合理应用替加环素提供参考依据。1抗菌药物的药敏试验结果替加环素在体外对大多数细菌革兰氏阳性(G+)与革兰氏阴性(G-)需氧与厌氧菌,包括金黄色葡萄球菌、肠球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、淋球菌、消化链球菌属、梭状芽胞杆菌、拟杆菌有很好的抗菌活性[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]。但对铜绿假单胞菌作用较差,对吲哚阳性的变形杆菌族与奇异变形杆菌仅能起抑制作用。替加环素对高度耐药的细菌,如万古霉素耐药肠球菌(VRE)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)仍有很好抗菌效果(见表1-表3)。续表2003年8月至2004年6月在从10所纽约布鲁克林医院收集了96株对碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯杆菌菌株。所有的分离株对碳青霉烯耐药,且其MIC>32mg/L;少量对氟喹诺酮类与头孢菌素类敏感;大约一半对氨基糖甙类敏感,90%对多粘霉素B敏感;2/3对多西霉素敏感,但100%对替加环素敏感。2000年从英国各处普通病房的临床样本送到英国54个实验室分离得到595株不动杆菌,调查其抗生素敏感性。通过PCRtDNA间隔区的酶解图谱法分离得到多个鲍氏不动杆菌亚型(基因型2,3和1,3TU;n=443)和其他的基因型(n=152)区分开。同时测定各药物的MIC,包括阿米卡星、头孢噻肟、头孢他啶、环丙沙星、粘菌素E、庆大霉素、亚胺培南、倍能、米诺环素、氧哌嗪青霉素、哌拉西林/他佐巴坦、利福平、替加环素。对头孢菌素类,氨基糖甙类和环丙沙星的耐药是广泛存在的,但是碳青霉烯类、粘菌素E、舒巴克坦、米诺环素和替加环素对所分离出的菌株来说,每个的抗菌敏感率都超过80%。四环素类的相对活性为米诺环素>替加环素>四环素。从2000年至2002年共搜集到400株单份临床分离的B脆弱类杆菌。通NCCLS指南上的琼脂分离法进行敏感菌测试。替加环素在浓度为8mg/L时抑制了89.8%的菌株,MIC范围从≤0.01mg/L到>16mg/L。显示出对大多数分离的B脆弱类杆菌有良好的活性。2替加环素的药代动力学为了解替加环素在白细胞(PMNs)内的活动。PMNs在使用之前,从新鲜的全血中分离,而且使用之前测试活力与浓度。使浓度为5x106个细胞/mL的PMNs在37℃孵育3h,孵育液中替加环素的药物浓度分别为1、2、5和10mg/L。通过评估对金黄色葡萄球菌的细胞内活性,细胞外液为1mg/L的替加环素。替加环素的PMNs摄入是迅速的,并且在孵育1h后达到最大的渗透。在1h后,细胞内的药物浓度是剂量-依赖型的,范围从(15.83±11.09)mg/L至(264±54.60)mg/L。在替加环素浓度分别从1至10mg/L时,给药1h后,集中于细胞内的药物浓度比细胞外高出20至30倍,3h后替加环素在细胞内仍维持高的浓度,替加环素外排半衰期为1.39h。故替加环素能抑制细胞内金黄色葡萄球菌繁殖。3体外药效学模式四环素已经被认为是抑菌剂,在浓度-时间曲线下面的面积被认为是一个理想的测量治疗参数来帮助预测细菌学的治疗效果。已有的研究显示:对各种不同的金黄色葡萄球菌与大肠埃希菌,替加环素的抗生素后效应都比米诺环素长。当金黄色葡萄球菌与大肠埃希菌分别暴露在替加环素与米诺环素8倍的MIC下2h,替加环素的抗生素后效应超过米诺环素的抗生素后效应(0.6—2)h。对四环素敏感的金黄色葡萄球菌菌株来说,替加环素的抗生素后效应时间是4.1h;表达tet(K)的金黄色葡萄球菌为3.5h,而表达tet(M)的金黄色葡萄球菌菌株为3h。对大肠埃希菌菌株来说,对四环素敏感株、tet(B)表达株、tet(M)表达株的后抗生素后效应分别为2.9、2.6和1.8h。当然长时间的抗生素后效应也支持减少给药次数。在体外药效学模式中,随着替加环素的药物浓度超过1mg/L时,其抑菌作用就保持不变。在(1—20)倍MIC时,替加环素的抗生素后效应为(1-4.5)h。4替加环素的代谢替加环素仅能用于注射给药,因为它口服的生物利用度非常有限。大多数关于替加环素的研究是在正常的健康志愿者中进行的单剂量给药。给予替加环素100mg静脉给药1h,Cmax为(0.85—1)mg/L,AUC0-∞为(4.2—5.8)mg·h/L,半衰期为(16—24)h。除此之外,剂量与Cmax和AUC0-∞之间线性剂量-效应关系。食物摄入与性别不影响替加环素的代谢。已经有报道指出替加环素有一个大的、可调的分布容积为随剂量的升高而成比例关系地升高,与其他的四环素类相比,升高得更大。替加环素的的人蛋白结合率是68%,半衰期为36h,不到30%的替加环素以原形在粪便和尿中排出。替加环素主要是通过肝脏葡萄苷酸化进行代谢的。在肾脏功衰竭的病人中,AUC与Cmax更高。但替加环素的药代动力学并没有因为严重的肾脏疾病或血液透析而改变。在另外一个研究中,对于健康成年志愿者与肾功能损害患者的研究中发现,对药物代谢动力学有轻微的影响,可能与年龄、性别或种族有关。对于肝脏疾病的病人目前尚无给药剂量的数据。5血淀粉酶、血激素、bun、血淀粉酶在临床实验中发现替加环素引起恶心、呕吐的发生率大约有20%—30%,还可引起血淀粉酶、血胆红素及BUN升高,其他的不良反应的的发生率(包括光过敏)与其他四环素类药物相似。此外,替加环素不能被18岁以下的青少年及孕妇使用。6cpyp450亚型替加环素不是一个酶作用底物、抑制剂,或者普通的细胞色素P450酶的诱导物。替加环素不抑制以下6种细胞色素P450(CPY)的亚型:1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4,不会影响经以上酶代谢药物的代谢、抑制或诱导上述CYP450亚型的药物,不会影响替加环素的清除。当给予替加环素时,华法令的血清水平上升,但国际化标准比率(INR)并不受药物的影响,与华法令同用时应监测凝血酶原时间和其他相关的抗凝血试验,替加环素与地高辛合用时两者剂量都不需调整。7多因子感染感染目前替加环素已被美国FDA批准治疗复杂皮肤及软组织感染,这是基于2个随机化、双盲试验。大约800位复杂的皮肤感染病人,包括创伤感染、脓肿、感染溃疡、烧伤,被随机化接受替加环素(100mg静脉滴注首次,接着50mg静脉滴注q12h)或万古霉素(1g静脉滴注q12h)加氨曲南(2g静脉滴注q12h)的组合治疗(5—14)d。分离的病原体包括金黄色葡萄球菌菌株(包括MRSA)、肠球菌属(万古霉素敏感株)、大肠埃希菌、化脓性链球菌和B脆弱类杆菌。两组的临床的治愈率疗没有明显差别(86.5%对88.6%)。FDA批准替加环素治疗复杂的腹腔内感染感染也是基于2个随机双盲试验。大约1000位复杂的腹腔内感染的病人,包括阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、穿孔,脓肿和腹膜炎,随机接受替加环素(100mg静脉滴注首次,接着50mg静脉滴注q12h)或亚胺培/西司它丁(500mg静脉滴注q6h)治疗(5—14)d。最常见的分离病原体为大肠杆菌、链球菌、B脆弱类杆菌、肺炎克雷白杆菌。两组的临床的治愈率疗没有明显差别(86.1%对86.2%)。英国抗菌素化学疗法协会在治疗指南里,把替加环素作为治疗对其敏感的MRSA引起的泌尿系感染的一线用药。同时,在治疗皮肤及软组织感染中,对于没有菌血症及心内膜炎高危因素的成年患者,也鼓励更加广泛地使用替加环素。8替加环素耐药替加环素除了有四环素类必备结构外,还有一个新的活性基团,即有中央的四个碳环作骨架。在第9位以D环甘氨酰环素代替了N-烷基-甘氨酰氨基,使抗菌谱更广。在中央的骨架的侧链上,替加环素有一9-t-丁基-甘氨酰氨基,它是米诺环素的类似物(图1)。替加环素的的分子质量是585.65u,而且它的分子式是C29H39N5O8。核糖体保护与药物外排是细菌对四环素类药物产生耐药的主要机制。四环素产生耐药可能是后天获得性的,由于耐药基因的传播被其他细菌获得,这主要在质粒、整合子及接合转座子内被发现。替加环素由于第9位上一个大的取代基产生的空间位阻似乎克服了这些耐机制。实验中以硫酸二甲酯修饰四环素和与替加环素的结合位点,16SrRNA的突变分析和与替加环素干扰30S核糖体亚单位分析,似乎确定立体化学的作用。.使用大肠杆菌KAM3(acrB)质粒的衍生物,包括不同的四环素-特有的[tet(B),tet(C)和tet(K)]外排基因,测定替加环素的活性。研究结果显示替加环素对所有的被测试的四环素耐药的细菌菌株都有很强的的活性。突变株MIC与最初的原始未突变的菌株相比较未发生变化,这可能也解释了替加环素保持抗菌活性的原因。对多药转运蛋白基因acrAB、acrEF和bcr也进行了研究。替加环素似乎是AcrAB和AcrEF的作用底物。AcrAB和AcrEF被认为是耐药结节分化家族的多组分外排载体。在这些菌株产生这些多药外排蛋白质后,替加环素的MIC呈四倍增加。最近,已经有人发现AcrAB外排泵与替加环素对肺炎克雷伯杆菌、摩根(氏)菌、肠道细菌(属)的敏感性减少有关。较前的研究评估甘氨酰环素耐药的潜在发展。使用实验室产生的突变菌tetA(B)基因的部分编码了一个外排泵的跨膜结构的正跨膜的部分。研究者认为,当替加环素进入临床的使用时候,外排泵中间区域方面的改变可能是将来替加环素产生耐药的基础。在其他的实验室研究中,发现使细菌对替加环素产生耐药很困难。只是注意到在那些对替加环素敏感的突变菌才产生很小的改变。正是因为这样,现认为在临床上产生对替加环素明显的耐药是不容易发生的,耐药的产生需要比当前理解的耐药基因产生的微小突变更大的多步突变。9替加环素和环甘氨酰氨基替加环素也有较好的性价比,在治疗高度耐药的细菌如VRE、MRSA、PRSA、PRSP时,费用较一些常用的药物如亚胺培南、美罗培南、利奈唑胺要低,但较万古霉素稍高。一些静脉注射用抗生素的平均价格(1天内的药费,以一个70kg体重的