2010版GMP第七章-确认与验证-检查员培训课件

确认与验证

QUALIFICATIONANDVALIDATION《确认与验证》主要内容确认与验证的治理原则确认与验证的实施确认与验证的验证状态的持续保持确认与验证文件的治理第一百三十八条——第一百四十九条〔共12条〕新增内容制定验证总预备设计确认DQ承受新处方或生产工艺，应验证其常规生产的适用性应依据验证结果确认工艺规程和操作规程细化内容确认与验证的范围和程度应经过风险评估确认保持持续的验证状态变更后的再确认要求第一百三十八条企业应当确定需要进展确实认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效把握。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。提出确认与验证的概念；确认与验证的目的；确定确认与验证范围和程度确实定方法。所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定关键的设施、设备、工艺。所谓验证的程度：即风险程度不同的工程，所需的关注程度不同，从而实行的验证手段也不同。通过风险评估开展确认/验证工作证明全部关键的工程都被确认、验证涵盖；供给制定确认/验证方案〔检查工程、标准〕的依据。需要执行风险评估的人员对产品、工艺、设备等有充分的生疏和阅历。基于对产品和工艺的充分理解评估出工艺中的一些关键点：关键步骤、关键物料、关键工艺参数、关键把握点、关键设备。针对关键点制定把握策略。

举例：压缩空气1、作为自动把握的动力源，与产品不直接接触压力流量2、在大容量注射剂生产中，用于去除最终淋洗后瓶中的水滴微粒微生物油雾、水分3、无菌生产过程接触药液无菌、微粒、水份、油雾应用领域风险管理目标推荐工具验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟设施、设备和公用系统的确认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。危害性分析、决策树、失效模式和影响分析工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当承受经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进展生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。验证状态的维护对于设备、工艺或系统始终处于“验证的”和“受控的”状态验证与确认的定义确认Qualification—证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可到达预期结果的一系列活动。验证Validation—证明任何操作规程〔或方法〕、检验方法、生产工艺或系统能到达预期结果的一系列活动。验证与确认的关系验证和确认本质上是一样的概念确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器验证则用于操作规程〔或方法〕、生产工艺或系统在此意义上，确认是验证的一局部验证状态保持的主要手段预防性维护保养〔设备〕校验〔设备)变更把握、偏差处理(质量保证〕生产过程把握〔物料选购、生产治理、质量把握〕产品年度回忆〔质量保证〕再验证治理〔质量保证、验证治理〕第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目标。第一百四十五条企业应当制定验证总预备，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十七条应当依据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当依据预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论〔包括评价和建议〕应当有记录并存档。验证的治理----验证组织及职责、验证文件的治理验证组织及职责对于制药企业来讲，验证是一项常常性的工作且对验证人员的专业学问有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进展治理，通常验证治理部门隶属于质量治理部门。生产治理负责人和质量治理负责人都有确保完成验证或确认工作的职责。确认和验证工作会需要供给商、合作者以及参谋的专业人员参与。在这种状况下，制药企业有责任确定其内部人员和外部合作者在确认或验证工程中各自的责任，有责任从工程把握和文件上确保验证工作质量。确保已做了适当的验证工作验证组织及职责通常验证部门的职责包括但不限于：验证治理和操作规程的制订和修订；变更把握的审核；验证预备、验证方案的制订和监视实施；参与企业新建和改建工程的验证以及新产品生产工艺的验证；企业验证总预备的制订、修订和执行状况的监视验证文件的治理由于验证文件是重要的GMP文件，全部的验证文件必需依据企业文件的治理规程进展治理。第一百六十二条………质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。验证文件的治理验证文件包括：验证总预备验证方案验证记录验证报告标准操作规程验证文件的治理验证文件〔包括验证方案和验证报告〕的内容包括但不限于以下内容：作者和批准人简介验证范围职责流程/过程/内容相关文件修订历史附录验证总预备验证总预备ValidationMasterPlan，VMP验证总预备是验证工作纲领性文件。验证总预备是企业对验证工作的总体安排和部署，包括企业验证工作的总体规划和原则、组织机构、职责、验证工程、预备及相关程序等内容。验证总预备涵盖了企业全部的验证活动，是验证的指南。验证总预备〔VMP〕的目的保证验证方法的全都性和合理性界定工艺、设备，使其处于受控状态是制定验证程序、方案及报告的根底为验证的有效实施供给保证作为相关人员的培训工具验证总预备的内容验证总预备应至少包括以下内容：概述公司确实认和验证方针，对于验证总预备所包含的操作的一般性描述，位置和时间安排〔包括优先级别〕等所生产和检测的产品各部门的职责和组织构造负责以下工作的部门或人员1、验证总预备2、起草和确认验证方案、报告3、确认和验证的实施4、批准确认和验证文件全部厂房、设施、设备、仪器等的清单以及确认的需求应包含全部厂房、设施、设备、仪器等，以及对它们是否需确认的评估结论确认的状态下一次再评估或周期性再确认的日期〔预备〕验证总预备的内容全部工艺过程、分析方法、和清洁程序的清单以及验证的需求应包含全部生产工艺、分析方法、清洁/消毒/灭菌程序、其他过程〔如运输〕，以及对它们是否需验证的评估结论验证的状态下一次再评估或周期性再验证的日期〔预备〕全部计算机化系统的清单以及验证的需求应包括全部计算机化系统，以及对它们是否需验证的评估结论验证的状态下一次再评估或周期性再验证的日期〔预备〕确认和验证文件的格式：对确认和验证的方案及报告的格式进展规定预备制定上述确认和验证活动的预备，包括时间安排等……VMP验证总预备企业的最高领导层和质量治理负责人需要批准验证总预备质量治理负责人的批准以确保文件的内容必需符合法规和企业的要求最高领导层的批准以确保能够供给足够资源进展验证验证总预备必需定期更新以反映该企业最新的验证状况。确认和验证方案应有确认和验证的方案，应当能够清晰地描述出验证程序。方案至少应当包括：验证目的；概述方案的批准与执行：职责分工、方案起草、审核、批准、培训等风险分析、评估阐述验证所遵循的SOPs验证类型参数及标准取样、测试和监控的要求应阐述结果分析的方法。方案应在实施前经过批准，方案的任何变更应在变更实施前经过批准。确认和验证报告确认和验证的实施应有书面的报告。报告反映方案的执行状况，并至少包括：标题和验证目的；参照的方案；所用物料、设备、程序和运转工序，规程和检验方法。验证明施的结果、评估、分析偏差及处理应对结果进展评估、分析，并与预定的可承受标准相比较，结果应符合可承受标准。应对偏差和超出限度的结果进展调查。如承受这些偏差，则应有正值的理由，必要时还应进展进一步的争论。完成的报告应由负责确认和验证工作的部门批准。报告的结论应说明确认和验证的结果是否符合要求。质量保证部门应在最终审核后批准报告，批准的标准应符合企业质量保证体系的要求。验证过程中觉察的任何偏差都应依据文件规定处理并记录，可能需要有整改措施。案例空调系统及洁净厂房确认中A级层流风速规定为m/s，实际测量的9个数据中有7个数据大于0.54m/s，未对该种状况进展分析。隧道式层流灭菌枯燥机挑战性试验为330°C以上7分钟，而规定的洗瓶灭菌参数为330°C以上、大于5分钟，未按最差条件进展挑战性试验。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目标：

〔一〕设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本标准要求；

〔二〕安装确认应当证明厂房、设施、设备的建筑和安装符合设计标准；

〔三〕运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

〔四〕性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

〔五〕工艺验证应当证明一个生产工艺依据规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。新增设计确认的要求突出不同阶段确实认和验证要求。突出验证生命周期的概念与要求。制作、制造工厂测试FAT安装确认IQ运行确认OQ现场测试SAT设计确认DQ性能确认PQ修理、维护报废系统启用工艺、方法学验证技术设计功能设计质量风险分析用户需求GMP法规验证预备验证发起变更把握验证生命周期确认确认四个阶段：设计确认〔designqualification,DQ〕安装确认〔installationqualification,IQ〕运行确认〔operationqualification,OQ〕性能确认〔performancequalification,PQ〕机器规格运行确认(OQ)工艺验证〔PV〕性能确认〔PQ〕工艺把握设计确认第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目标：

〔一〕设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本标准要求；证明：设计符合预定用途设计符合GMP要求设计确认预定用途？用户需求说明设计确认设计确认是书面确认该设备能够满足用户需求。用户需求UserRequirementSpecification，URS该文件用于描述满足设备使用目的的需求，用户需求标准通常在技术和质量部门的支持下由设备所属部门或使用部门起草，质量治理人员批准。URS需要考虑的几个方面产品和工艺过程要求： 关键工艺参数及其可承受的范围，工艺流程，批量大小，产品的特性，信息收集等。设备和公用系统的信息：关键的操作参数及其可承受的范围，材料试验规格，设备的产能，清洁和消毒灭菌的要求，公用设施的用量,种类。GMP要求和其它的法规要求：GMP要求，注册要求，公司的SOPs，药典和工业标准。 URS需要考虑的几个方面生产操作要求：生产预备和产品猜测，生产过程中的数据采集，操作的牢靠性和可利用性，自动化要求，ESH要求，产能要求，空间要求，人流物流要求，安保要求，房间的规格要求。业务考虑：业务稳定度考虑，生产周期的考虑等。其他考虑资料：现有的URS和标准…设计确认URS中描述的需求应当具有“SMART”特性：①S，Specification每个需求应当具有具体的标准。②M，Measurable每个需求都能够通过测试或确认来证明该设备是否满足用户需求。③A，Achievable每个需求都应当是能够实现的、清晰和明确的。④R，Repeat每个需求的测试结果可以重复测得。⑤T，Traceability每个需求都能够通过设计和测试进展追踪。URS的应用范围新工程〔设施，系统和设备〕的设计、选购和施工建设。现有设施，系统和设备的改造，评估已经有的URS，必要是要进展修改补充，或建立。URS不仅针对直接影响系统和间接影响系统也包括非影响系统。 一份编写良好的URS，不仅考虑工艺要求，而且考虑与GMP的符合性以及验证要求。URS可能在整个验证周期内不断检查和调整。变更的内容要经过批准、记录。在设计确认过程，URS被具体回忆和检查，以确保设计满足使用者的期望。URS回忆检查的结果应当在设计确认报告中总结。URS的关注点由于设备大都是标准设计的,必需确保供给商对URS认真阅读；对于自己列出的要求,首先要推断是否自己是否理解，是否合理。设计确认流程： 〔1〕起草URS文件并经批准； 〔2〕供给商依据用户所提出的要求结合他自身的技术力气组织进展初步的功能设计并形成FRS〔FunctionRequirementsspecification〕文件；〔3〕在FRS获得用户认可后，供给商将为了到达这些功能和用户提出的其他要求进展具体的设计形成DDS〔detaildesignspecification〕文件；〔4〕DDS文件在获得用户和供给商双方的签字认可，甲乙双方的选购协议签订，该设备或仪器即可以开头制造。FRS与DDS是对URS的一个完善，也是对URS的一个评估、补充设计确认FRSDDS制作、制造

IQOQPQURSDQ设计确认设计确认文件可包括以下内容：工程及验证预备符合性分析用户需求文件〔包括自控系统需求〕功能设计的设备工程技术指标〔具体工程技术信息，包括承受的工业设计制造标准〕工程技术图纸〔厂房设备布局图，管道及仪器装设系统图等〕及技术说明书关键参数把握范围及公差与供给商的技术协议、供给商报价文件、审计报告设计确认报告对所执行DQ的直接影响的系统，设备或GMP设施的简要说明；参与DQ的人员，包括审核和批准人员；列出DQ时所审查和参考的文件资料；列出DQ时觉察的问题和需要实行的行动；明确结论。设计确认报告差异的处理：DQ时可能会觉察设计文件与URS要求存在确定的差异。已经实行的纠差行动要在设计确认报告上清晰地记录下来。通过修改URS来纠差，URS要再次进展审查和批准。设计被修改，相应的设计文件也要得到更新，并且与设计确认报告相全都。设计确认重点关注DQ与质量相关的关键点，是否对下述方面进展评价材料材质安全评估环境问题空间要求简洁使用设计易于进展清洗/清洁与检查人机工程设计是否引入有害的物料?培训的要求需要更换的部件防呆设计-避开错误的安装与组装在设计阶段，应当要有有效的变更治理程序。对原有的设计标准进展了任一更改，都应进展记录，并要对设备标准，工厂功能标准及管路和设备图做相应的更新。在设计阶段的后期，应当要标明需要进展校验的设施和设备。设计确认是否有必要对现有设备重新做DQ?答案是否认的。DQ的目的是在设计阶段确认设计与GMP和使用用途的符合性。假设需要对现有系统进展评估和改造，可以进展差距分析〔GapAnalysis〕，确定改造方案后再进展新方案的DQ。安装确认第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目标：〔二〕安装确认应当证明厂房、设施、设备的建筑和安装符合设计标准；

检查记录安装是否符合设计要求；安装质量是否满足正常运行的条件和GMP及安全法规要求。安装确认应包括以下的检查工程但不局限于到货的完整性将到货的实物与订单、发货单、DQ文件等进展比照检查设计确认文件中所规定的文件〔如操作说明、备件清单、图纸等〕是否齐全材质和外表检查直接接触产品的设备材质类型和外表的光滑程度检查可能对产品质量产生影响的其它物质〔如润滑剂、冷却剂等〕安装确认安装和连接状况比照图纸检查安装状况〔机械安装、电器安装、把握回路等〕加工状况〔如焊接、排空力气、管路斜度、盲管等〕设备等的标识〔内部设备编号的标识、管路标识等〕检查设备设施等与动力系统〔如供电〕的连接状况检查设备设施等与公用设施〔如压缩空气系统、冷水系统等〕的连接状况检查仪器仪表安装〔按清单要求安装在正确的位置，仪表名称、编码、规格、型号、量程、精度范围及作用是否符合要求〕安装确认初始清洁校准应对厂房、设备、设施等的把握或测量用的仪表等进展校准需求的评估对需校准的仪表等建立校准方法完成初始校准文件收集及整理〔归档〕由供给商供给的操作指导、维护方面的要求建立设备设施等的工作日志〔logbook〕技术图纸等的审核〔确认为最新状态〕安装确认IQ阶段，工程技术人员应依据以上文件，结合本企业具体状况制定以下文件:预防修理程序，竣工图，备品备件清单及要求，培训等，这是保证设备正常运行不行缺少的资料。对检查不符合标准要求的应记录下来，分析解决，全部问题整改后，才能进入设备运行确认(OQ)阶段。安装确认现有设备安装确认如何实施？安装现状检查，侧重于对设备工程技术规格是否满足目前工艺要求的评估，如与产品直接接触的设备材质及其老化状况、润滑剂、工艺用压缩空气、蒸汽的质量规格，支持设备正常工作的文件如SOP、校验预备、预修理预备、操作人员培训等；假设选购时没有某些图纸或已丧失，建议工程技术人员绘制其工作原理及构造示意性图纸。运行确认第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目标：

〔三〕运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；测试在设计规定的参数范围内稳定运行运行确认运行确认应包括以下内容但不局限于：功能测试设备的根本功能系统把握方面的功能〔如报警、自动把握等〕安全方面的功能〔如设备的急停开关功能，安全联锁功能等〕培训：在运行确认完毕之前，应确认相关人员的培训已经完成，其中应至少包括设备操作、维护、以及安全指导方面的内容。检查OQ中所使用到的测量用仪器：必需确保运行确认中所使用的测量用仪器仪表等都经过校准。检查相关文件的预备状况〔以下文件都应在运行确认完毕前完成〕操作规程：与设备设施操作、清洁相关的操作规程应在运行确认过程中进展完善和修改并在运行确认完毕之前完成；预防性维护预备：新设备已参与企业预防性维护预备中；校准预备监测预备。运行确认运行确认的测试工程应依据对于工艺、系统和设备的相关学问而制定；安装测试应包括所谓的“最差条件”即操作参数的上下限度〔例如最高和最低温度〕而且测试应重复足够的次数以确保结果牢靠并且有意义。测试的数据应照实记录下来，对运行中消逝的偏差要准时调查整改，直到全部的问题到解决，才能进展下一步性能确认(PQ)阶段。运行确认现有设备运行确认如何实施？对于老设备的运行确认，在确定其运行参数标准时一般不同于新设备，由于设备经过长时间运行后某些参数经过修理也不能到达原设计时的技术标准，但设备完全能满足生产工艺的要求，不必报废该设备。应综合该设备购置时的原设计参数标准和生产产品的工艺要求来确定新的运行参数标准，原则上新的参数应远远高于生产工艺的要求。侧重于对设备功能及操控范围是否满足目前工艺要求的评估，及支持设备正常工作的文件如SOP，预修理及校验预备。评估操作人员培训状况等。运行确认案例：某反响罐出厂时搅拌的设计转速为O～120r/min经过几年的运行现只能到达0～llOr/min该反响罐生产产品的工艺要求最高转速为80r/min现在对该设备在进展运行确认时，搅拌转速的参数标准可定为O～lOOr/min，而不必要必需到达0～120r/min。性能确认第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目标：

〔四〕性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；系统性检查和测试在任何状况下运行都具有重现性且符合既定标准性能确认性能确认至少包括以下内容。每一个关键把握系统如温度把握、压力把握、搅拌把握、联锁装置等。全部影响产品质量的关键工艺参数如温度，压力，搅拌速度等。对于工艺参数应包括参数介绍、测试条件及方法、测试的频率、验证标准等。性能确认性能确认常常用于一些关键的设备及公用系统。性能确认中应留意以下几点：流量、压力和温度等监测仪器必需经过校验并在校验期内；制订具体的取样预备、化验方法并得到相关部门的批准；性能确认时至少应制定好BPR〔BatchPtoductionRecord，空白批记录〕方案，依据方案的要求操作设备，观看、调试和取样并记录运行参数；将验证数据和结果直接填入性能确认方案的空白记录局部，或作为其附件。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据，数据资料必需注明日期和签名。在完成性能确认后，需要预备性能确认报告。对使用新设备制造的产品必需进展严格把握直到整个验证完毕。确认原则和要求厂房、设施、设备确实认应在验证总预备中反映。确认预备中应包括生产和质量把握的设备〔包括仪器〕。确认应在生产工艺验证明施前完成。确认的过程应有规律性、系统性，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设计阶段。确认原则和要求某些状况下，并不需要进展全部阶段确实认。假设是新设施、设备、系统应依据需要通过全部阶段确实认，包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。其确认程序是先提出用户需求说明URS〔-FRS-DDS〕，然后是DQ、IQ、OQ、PQ；假设是现有设备，针对实际现状进展确认，确认程序是IQ〔安装现状检查〕、OQ〔设备运行参数检查测试〕、PQ〔与工艺匹配性测试评估〕。确认的原则和要求系统应先于设备进展确认。设备应在投入常规使用之前进展确认，以供给文件证据证明设备适用于预定目的。某些阶段的设备确认可由供给商或第三方完成。系统和设备应定期进展再确认，变更后也应进展再确认。与确认相关的文件记录包括标准操作规程〔SOP〕、标准、可承受标准、证书和操作手册，均应予以保存。确认应依据商定和经批准确实认方案进展，确认结果应记录并反映在确认报告中。空调净化系统确认空调净化系统确认设计Design施工

Construction调试

Commissioning验证

QualificationURS设计标准施工文件变更把握设计文件把握调试报告URS竣工资料URS验证报告验证方案空调净化系统-设计考虑人员疼惜环境疼惜产品疼惜防止接触粉尘良好、舒适的环境防止污染防止接触烟雾无粉尘排放符合要求的温、温度及照度防止人员引入的污染防止穿插污染无污水排放无烟雾排放GMP生产环境GMP要求第四十八条应当依据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度把握和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。〔确认通风系统的设计、过滤器、送风与回风量和温湿度、房间换气次数、洁净度等级等〕

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，一样洁净度级别的不同功能区域〔操作间〕之间也应当保持适当的压差梯度。〔确认厂房洁净区、房间压差符合要求〕第四十九条洁净区的内外表〔墙壁、地面、天棚〕应当平坦光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避开积尘，便于有效清洁，必要时应当进展消毒。〔确认洁净区的建筑是否符合这些要求〕

GGNPGMP要求GMP要求

GGMP要求MP要求附录1第九条：…单向流系统在其工作区域必需均匀送风，风速为〔指导值〕。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。〔确认风速和气流〕第十条(7):生产操作全部完毕、操作人员撤诞生产现场并经15～20分钟〔指导值〕自净后，洁净区的悬浮粒子应当到达表中的“静态”标准。〔确认自净时间〕第三十一条气锁间两侧的门不得同时翻开。可承受连锁系统或光学或〔和〕声学的报警系统防止两侧的门同时翻开。〔确认气锁间不能同时开门〕第三十二条在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对四周低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化力气。〔确认气流方向正确性〕第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录〔如烟雾试验的录像〕。〔确认A级静态和动态的气流组织〕第三十四条应设送风机组故障的报警系统。应当在压差特殊重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文档中。〔确认送风是否运行，风机停运或压差不正常应报警〕HVAC确认由设计确认(DQ)、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)组成。在HVAC确认中，性能确认称为“洁净度测定”。HVAC设计确认要点设计文件确实认房间布局和HVAC系统图确实认房间参数确实认〔风量、温湿度、压差等〕设备和组件确实认仪器仪表确实认系统风管和风口布置图确实认空调把握功能确实认偏差报告…HVAC设计确认需要有以下文件：设计说明房间平面图洁净区划分图人流物流图HVAC系统区域划分图房间压力分布图HVAC系统流程图风管布置图〔送、回、排风〕设备和仪表清单风量平衡计算表空气处理计算表〔机组冷热负荷计算〕…HVAC安装确认要点文件确实认风管安装确实认系统图和布局图确实认设备安装确实认关键仪表和校准确实认高效过滤器布置确实认公用设施确实认偏差报告…HVAC运行确认要点验证仪器校准确实认自动把握系统运行，如功能特性、信号传送、参数设定与测量、自动把握与显示、报警、温度把握单元的自动调整和记录、进入权限等；总送、回风量和排风量初、中效过滤器压差；送风温湿度高效过滤器完整性检查〔DOP测试〕房间风量和换气次数测试房间压差测试压差报警功能确认〔层流送风、关键洁净区〕房间温湿度测试气流流型测试自净时间测试缓冲间门的互锁确认偏差报告…自净时间当洁净区通风系统停顿运行，洁净度状况被破坏的状况下，确认通风恢复后多长时间洁净度符合要求；日常生产完毕、人员撤离现场，洁净区多长时间恢复到相应的静态标准。附录1、第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进展动态监测：〔七〕生产操作全部完毕、操作人员撤诞生产现场并经15～20分钟〔指导值〕自净后，洁净区的悬浮粒子应当到达表中的“静态”标准。HVAC性能确认要点验证仪器校准确实认洁净房间洁净度的测试〔静态、动态条件下〕

静态：连续三次检测数据空气悬浮粒子〔GB/T16292-2023〕空气浮游菌〔GB/T16293-2023〕空气沉降菌〔GB/T16294-2023〕外表微生物动态：WHO要求验证时连续20天动态环境监测〔新版GMP附录一第10条〕air竣工airair静态动态再确认按ISO14644要求的再确认时间要求：对空气洁净度级别高于或等于ISO5级〔A级〕的，再确认的最大时间间隔不得超过6个月。对空气洁净度级别低于ISO5级的，再确认的最大时间间隔不得超过12个月。风速和静压差的测试间隔不得超过12个月。假设持续进展动态监测，再确认的间隔可以适当放宽。再确认内容定期的HEPA过滤器DOP/PAO检测结果层流风速测定结果关键房间送风量测定结果/换气次数洁净区/房间压差记录确认温湿度记录确认系统的变更和修理系统运行中消逝的故障或偏差日常环境监测状况回忆报告对洁净环境监测数据汇总，包括超出戒备限和纠偏限状况的调查、评估和实行的措施。日常生产环境监测监测区域或房间〔A、B、C、D〕监测工程：空气粒子、浮游菌、沉降菌和外表微生物环境监测正常状况取样点及频率应依据取样位置对产品影响的重要性和后续产品的处理方式而定。对关键把握区的监控频率及要求应高于一般把握区。假设环境监测数据超出戒备或纠偏限度，需进展相应增补取样，并亲切留意环境变化趋势。突发状况因突发性大事而导致通风系统停顿运行或发生气流逆向、层流装置运行特殊等故障，应在修复后对相应环境把握区进呈现场增补取样，必要时应进展环境再验证，待合格前方可进展正常生产、试验活动。厂房及空调净化系统验证关注点1、依据HAVC验证预备检查安装确认、运行确认、性能确认和记录，检查压差表校准记录。2、检查厂房验证方案、验证报告；空气净化系统初效、中效、高效过滤器材质等级；送回风系统管路图；平面布置图是否显示压差表安装位置、气流方向；生产区域温湿度要求；洁净区主要厂房换气次数的设计与与实测结果；验证后是否建立洁净区厂房环境监控预备。3、产尘工序〔原辅料称量间、制料间、原料药包装间等〕，是否有捕尘设施，以避开穿插污染的发生；操作室是否保持相对负压；其空气净化系统是否利用了回风，回风不宜与新风管相接，防止室外空气污染进入洁净区，造成污染。4、空调系统出风、回风是否有连续监控记录。无菌制剂空调送风系统是否设置了报警装置。5、是否制订了相关SOP，规定了洁净室的空调系统假设关机，经过哪些程序才能达确定级别要求，可以进展正常生产。厂房及空调净化系统验证关注点工艺用水系统确认水系统确认要点水系统确认由设计确认〔DQ)安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)组成。水系统性能确认(PQ〕使用三阶段的方法来到达证明系统长期运行仍牢靠和耐用的目标。水系统设计确认要点设计文件确认主要组件确实认〔生产力气、材料、抛光等〕关键仪表确实认〔量程、精度等〕施工程序确实认〔焊接、坡度、死角、压力测试、钝化等〕系统功能确实认〔主要的报警连锁功能、消毒／灭菌方式等〕…水系统设计确认需要有以下文件：设计说明系统流程图(PID)管道平面布置图设备清单仪表清单….水系统安装确认要点文件确认系统流程图(P&ID)和系统布局图的检查系统组件构造的检查仪表和仪表校准的检查材料和外表抛光的检查死角和排放力气确实认管道脱脂钝化、系统水压测试确实认公用设施确实认把握系统硬件组件、软件配置的检查确认…水系统运行确认要点验证仪器校准确实认人机界面确实认运行确实认报警和连锁检查生产参数确实认用水顶峰流量确实认系统消毒／灭菌确实认水系统性能确认要点3阶段法第一阶段(2-4周)产水不用于药品生产按固定预备进展化学和微生物检测每日对原水取样以检验其质量每日在各个纯化步骤后取样检验每日对各个使用点以及其他确定的取样点进展取样检验确定适宜的操作范围确定操作、清洁、消毒和维护规程证明产水、供水质量和数量符合要求使用并完善运行、维护、消毒以及故障检修的SOP核实暂定的戒备水平和纠偏水平制订并完善产水质量不合格处理程序水系统性能确认要点3阶段法其次阶段(2-4周)取样方案与第一阶段全都证明在确定的范围内系统持续稳定的运行证明系统依据SOP运行，其产水、供水质量和数量能够持续稳定地符合要求。产水可用于药品生产水系统性能确认要点3阶段法第三阶段(50周)产水可用于药品生产证明系统进一步的牢靠表现。确定季节性变化是经过评估的。取样点、取样频率和检验需要降低到依据第一、其次阶段而确定的日常监控模式。每天至少1个使用点取样，每周全部的使用点都取样，目确实认季节的变化对水的影响洁净区取样：洁净区取样与生产过程用水必需全都非洁净区取样：消毒排水取样纯化水贮存、安排系统应重点关注那些关键点？制备的纯化水进入储罐，然后配送至各用水点，其贮存和安排系统的配置应避开水被二次污染。可承受在线和离线监测的方式，以保证其持续稳定地符合预期用途要求。重点关注下面关键点：〔1〕输送与循环流淌承受连续湍流〔V>1m/s，Re>2100〕方式；〔2〕主管道的安装保持千分之三的坡度，泵口为最低点，管路中的水能在泵口处完全排出；〔3〕材料符合要求，无螺纹连接，管道焊接有记录；〔4〕纯化水承受循环方式保存；〔5〕水管路系统保持在正压状态；〔6〕水管路的设计和安装封闭，定期清洁、冲洗和消毒；〔7〕管道和部件无裂缝；〔8〕系统关键把握参数和标准符合现行标准〔CP、EP、USP等〕的要求。工艺用水系统验证关注点1、用于制造纯化水的原水应符合国家饮用水标准。由于季节差异和其他外在因素，可能会影响原水水质的波动，原水水质定期测试报告。2、检查纯化水、注射用水系统安装确认〔IQ〕，贮罐和管道的材质证明；系统管道有无盲管，是否承受了隔膜阀，避开死水残留；贮罐呼吸器是否承受了电加热装置；滤芯材质和滤径；管道的安装有无倾斜度；储罐输送泵的位置是否为系统的最低点，以利于系统清洁消毒处理时，水的排空；在原水入口、砂滤后、碳滤后、RO后、输送泵前后等各种各程序是否都设置了取样口，以供验证及质量调查时取样检测。工艺用水系统验证关注点3、纯化水、注射用水管道每个焊点是否有编号，企业应能证明每个焊点管道内部光滑平坦，管道是否经过钝化处理。4、纯化水系统假设带有紫外和臭氧杀菌功能，要对其杀菌效果进展评估，对紫外维护要建立具体的书面规程，对臭氧残留量要进展检测监控。5、检查纯化水、注射用水运行确认、性能确认记录，验证期间回水微生物监控结果，贮罐呼吸器的完好性检测以及滤芯更换周期有无文件规定；如何对贮罐及管路进展清洁消毒，承受的方法，频率和实际效果的评估。工艺用水系统验证关注点6、制药用水系统的流速是否进展检测，是否把握雷诺兹数Re不低于5000，以防止生物膜的生长。7、是否制订了相关程序，规定了制药用水系统假设关机停用，重新开机后，经过哪些程序才能使系统投入正常使用。8、制药用水系统验证完成后，是否建立了系统操作规程及监控预备，包括制药用水流程图、各功能段设置、使用管路、取样点位置及编号、各段水质把握标准、戒备限及纠偏限设置、监控频率等内容。工艺验证第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目标：〔五〕工艺验证应当证明一个生产工艺依据规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十一条承受新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。商业化生产工艺应当在规定的原辅料、规定的包装材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生产。生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。目标：保持持续的验证状态，生产出能够始终符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证附录2：原料药GMP要求其次十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺把握中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或依据历史资料和数据确定。其次十一条验证应当包括对原料药质量〔尤其是纯度和杂质等〕有重要影响的关键操作。其次十二条验证的方式：〔一〕原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不常常生产、批数不多或生产工艺已有变更等缘由，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进展同步验证。〔二〕如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺转变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进展回忆性验证。该验证方法适用于以下状况：1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2.已设定适宜的中间把握工程和合格标准；3.除操作人员失误或设备故障外，从未消逝较大的工艺或产品不合格的问题；4.已明确原料药的杂质状况。〔三〕回忆性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回忆性验证的补充。其次十三条验证预备：〔一〕应当依据生产工艺的简洁性和工艺变更的类别预备工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常承受连续的三个合格批次，但在某些状况下，需要更多的批次才能保证工艺的全都性〔如简洁的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺〕。〔二〕工艺验证期间，应当对关键工艺参数进展监控。与质量无关的参数〔如与节能或设备使用相关把握的参数〕，无需列入工艺验证中。〔三〕工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理争论批次的杂质数据相当。中试放大中试工艺优化小试放大小试工艺筛选商业批生产处方筛选药品工艺争论的根本流程试验室争论技术转移工艺验证牢靠性工艺验证：一般原则与标准〔FDA〕第一阶段其次阶段第三阶段工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的学问确定工业化生产工艺工艺确认：在这一阶段，对已经设计的工艺进展确认，证明其能够进行重复性的商业化生产持续工艺核实：工艺的受控状态在日常工作中得到持续的保证工艺验证工艺验证〔processvalidation〕的定义：对从工艺设计阶段开头直至商业化生产全过程中的数据进展收集和评估的活动，从而获得科学的证据来证明工艺能够持续生产出符合预定用途的产品。工艺验证的对象：生产工艺工艺验证的目标：证明一批产品内部和批与批之间是均质的。工艺验证与工艺试验工艺验证与工艺试验是产品开发过程中两个不同阶段，总目标全都，阶段目标不一样。时段内容目的工艺试验工艺验证工艺开发过程中正式投产前工艺条件优选试验工艺条件的稳定性考察确定最佳工艺条件证实设定的工艺条件稳定、可靠工艺验证方式工艺验证通常可以依据以下三种方式进展：前验证〔也可被称为前瞻性验证或预验证〕同步验证回忆性验证工艺验证方式前验证：针对新的生产工艺或当工艺发生重大变化时所进展的工艺验证应承受前验证的方式，在验证成功完毕之后才可以放行产品。工艺验证中所生产的产品批量应与最终上市的产品批量一样。通常，工艺验证要求进展连续三个成功批次的生产。首选的验证方式工艺验证方式同步验证：在某些特殊特殊的状况下也可以承受通过同步验证的方式进展工艺验证，即在常规生产过程中进展验证。同步验证中生产的产品假设符合全部验证方案中规定的要求，可以在最终验证报告完成之前放行。进展同步验证的预备必需合理、有文件记录并且经过质量部门批准。同步验证方法适用于以下状况：由于需求很小而不常生产的产品，如“孤儿药物”即用来治疗罕见疾病的药物或每年生产少于3批的产品；生产量很小的产品，如放射性药品；以前未阅历证的遗留工艺过程，没有重大转变的状况下；已有的、已阅历证的工艺过程发生较小的转变时；已验证的工艺进展周期性再验证时。主要用于特殊低的生产量；特殊昂贵；生产周期特殊长；没有任何转变的再验证时〔非无菌制剂〕。工艺验证方式回忆性验证：有些历史遗留的产品未进展工艺验证。这些工艺过程在满足以下条件时可以通过对历史数据回忆的方式进展回忆性验证。始终依据市售产品批量规模进展生产，能够很好的理解生产中的工艺过程都并记录下来；有通过药典规定或经过验证明验方法进展检测所得到的充分牢靠的验证数据；对关键程序参数和关键质量特性做了规定并进展了把握；建立了工艺过程的中间把握和可承受标准；没有由于操作失误和设备故障之外而引起的任何工艺过程或产品失败；在产品生产中应用的药物活性成分的杂质谱已经建立；同时还应具备：－工艺过程没有重大的历史转变；－全部关键工艺参数和关键质量特征都可以作为有代表性的历史数据；－进展回忆性验证的预备应得到质量部门批准。不提倡使用，不能用于无菌工艺验证。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境〔或厂房〕、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进展确认或验证。必要时，还应当经药品监视治理部门批准。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当依据产品质量回忆分析状况进展再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进展再验证，确保其能够到达预期结果。验证与再验证再验证—一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证明其验证状态没有发生变化而进展的验证活动。验证是包括再验证，再验证是验证工作的连续。再验证的分类强制性再验证〔法规要求的〕转变性再验证〔发生变更时的“转变”性再验证；再验证的范围取决于变更的性质和重要程度〕定期再验证〔每隔一段时间进展的“定期”再验证〕。包括环境监测、消毒规程、设备清洁和灭菌；设备例行维护和再确认〔如：蒸汽灭菌柜、空气净化系统等〕；产品过滤器、容器、呼吸器等进展有定期的完整性测试。评估工艺经过一段时间或由于设备磨损可能渐渐消逝的变化。再验证方案再验证方案强调验证目的，承受标准，测试方法及结果评估再验证不是简洁重复首次验证的过程，必需考虑自上次验证以来，设备/工艺/系统的使用状况、修理状况、偏差状况，变更状况等再预备验证方案再验证方案必需考虑现行法规对验证的要求转变性再验证当发生可能影响产品质量的变更或消逝特殊状况时，应通过风险评估确定是否需进展再验证以及确定再验证的范围和程度。可能需要进展再验证的状况包括但不局限于：－关键起始物料的变更〔可能影响产品质量的物理性质如密度、粘度或粒度分布〕；－关键起始物料生产商的变更；－包装材料的变更〔例如塑料代替玻璃〕；－扩大或减小生产批量；－技术、工艺或工艺参数的变更〔例如混合时间的变化或枯燥温度的变化〕；转变性再验证－设备的变更〔例如增加了自动检查系统〕；设备上一样部件的替换通常不需要进展再验证，但可能影响产品质量的状况除外；－生产区域或公用系统的变更；－发生返工或重新加工；－生产工艺从一个公司、工厂或建筑转移到其它公司、工厂或建筑；－反复消逝的不良工艺趋势或工艺过程把握偏差、产品质量问题、或超标结果〔这些状况下应先确定并消退引起质量问题的缘由，之后再进展再验证〕；－特殊状况〔例如，在自检过程中或工艺数据趋势分析中觉察的〕。定期再验证生产工艺在完成首次验证之后，应定期进展再验证以确定它们仍保持验证状态并仍能满足要求，再验证的频率可以由企业依据产品、剂型等因素自行制定。定期再验证可以承受同步验证的方式、回忆的方式或二者相结合的方式进展，方式的选择应基于品种和剂型的风险。定期再验证假设承受回忆的方式，回忆时需考虑以下内容：－批生产过程记录和包装过程记录；－过程把握图表；－以往数据资料；－变更把握记录〔如工艺过程仪器、设备和设施〕；－工艺过程的性能表现〔如工艺力气分析〕；－已完成产品的数据，包括趋势和稳定性结果。－前次验证中定义的订正或预防性措施，如适用；－工艺验证状态的变更；－召回、严峻偏差以及确定的由相应工艺导致的超标结果〔放行时或稳定性测试中〕、合理的投诉以及退货也应进展评估；－放行测试、稳定性考察及/或中间过程把握数据的趋势；－与工艺相关的质量标准限度、检验规程、验证文件的当前状态。工艺再验证是为了证明一个产品的生产工艺在使用一个阶段以后，其“验证状态”没有发生漂移而进展的验证。由于关键设备和工艺对产品的质量和安全性起着预备性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的状况下也应定期进展再验证。案例分析某企业《再验证治理规程》中规定“工艺再验证周期一般为3年进展一次”。该企业于2023年11月3日至2023年1月30日某品种进展了连续三批的生产工艺再验证，之后几年的生产批次较少〔如2023年度仅生产了20230201、20231101两个批次的产品；2023年度未生产；2023年未生产〕。工艺再验证周期应结合产品实际生产状况来制定，对于年生产批次较少的品种，由于没有大量累积的数据进展产品的年度质量回忆分析，企业应在长时间停产后再次进展生产前，完成产品的工艺再验证，对产品生产过程中可能消逝的风险进展有效的评估，并确保产品工艺参数稳定、工艺过程可控之后，方能投入生产。案例分析某企业某品种工艺再验证于2023年3月5日至2023年5月26日进展，验证批次为1批，批号为100501。企业在进展工艺再验证时，应至少进展连续3批的验证才具有统计学意义；连续是为了说明随机性和可操作性，主要是证明工艺的重复和牢靠；连续三批指的是在确定时间内连续生产出来的样品，在同等条件下验证参数的牢靠性和重现性。因此，为保证验证结果的牢靠性，企业应成功完成至少连续3批产品的工艺再验证。案例分析某企业某品种2023年批准至今仅在2023年生产一批〔批号为20230217〕，该批产品检验结果合格出厂。第一百四十一条承受新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。企业未进展任何验证活动证明生产工艺依据规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2023年生产了一批产品，企业生产的该批产品即便检验结果合格，但由于过程把握未能得到有效评估，产品照旧存在不符合质量要求的风险。第一百四十九条应当依据验证的结果确认工艺规程和操作规程。强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程、操作及记录的全都性，确保工艺验证的状态的有效把握。工艺验证关注点1、在工艺验证中应对关键工艺参数进展监测并以正式记录形式存放在验证文件中。2、检查产品验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特殊是要看生产过程中消逝的偏差及处理意见。3、主要原辅料供给商发生变更时，应按变更治理规程进展验证。必要时，查看进货验收记录。4、抽查工艺规程，看工艺转变时，有无变更的验证依据和记录。混合工艺验证1、混合均匀性是产品质量的关键。2、取样点：依据混合容器的构造，设计的取样点必需有代表性，一般取样6-10个点。3、取样量：1-3倍单位剂量，每个点重复取样3次。4、假设存在卸料过程，评估卸料过程中物料是否分层。5、检测工程：含量、均匀度、水分颗粒的存放周期验证1、验证方法：取验证批的一局部物料、把物料置于车间存放确定的周期2、验证工程：颗粒的外形、水分、含量、有关物质3、取样位置：颗粒外表下X厘米〔有代表性的位置〕4、承受标准：颗粒无结块、水分符合要求，含量、有关物质及均匀度符合要求清洁验证第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证明其清洁的效果，以有效防止污染和穿插污染。清洁验证应当综合考虑设备使用状况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。清洁验证什么是清洁？

各种残留物总量低至不影响下批产品的质量、疗效和安全性的状态。清洁验证是证明这种状态的有效手段。清洁验证清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程，证明生产设备的清洁是有效的和全都的验证的对象：清洁方法〔SOP〕预期的结果：依据清洁方法清洁后，设备到达清洁状态。留意：不得承受“化验至合格”代替清洁验证不能用模拟物代替特殊有毒有害物质清洁验证的范围通常只有接触产品设备外表的清洁规程需要验证.非接触产品局部也应考虑。如产品有可能会移动进去的部位，也要进展考虑。比方说，封口，法兰，搅拌轴，烘箱风扇，加热元件等应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保存的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。通常来说，假设是同一产品的连续生产，则不需要每批生产之后都要进展一次清洗，则可确定确定的时间间隔和检测方法。对于那些难去除的产品，其设备是很难清洁，或者对于那些有着高安全风险，在清洁后不行能到达要求的清洁限度的产品，就应当使用专用设备。类似产品和类似工艺的清洗程序是不需要逐个进展验证的。可行的方法是为这些类似产品和类似工艺选择一个有代表性的范围，然后依据所选产品和工艺的相关关键问题确定一合理的验证方案。再考虑相关合格标准的根底上，则单独开展“最坏状况”的验证争论。这类验证工作也被称之为“括号法”。清洁验证步骤选定清洁方法，制定清洁规程，培训操作人员。制定验证方案〔参照物、取样点、合格标准、取样方法、回收率和检验方法；设备：外表积计算，最差条件；确定待检测物与合格标准：选定参照物、清洁剂的残留〕。实施验证，猎取数据，评价并得出结论〔方案执行、清洁、取样、检验〕。制定清洁规程制定清洗SOP--验证的先决条件参照设备说明书制定具体的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得一样的清洁效果。GMP对设备清洁规程的要求第八十四条应当依据具体规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、疼惜已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进展清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的挨次和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产完毕至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、枯燥的条件下存放。清洁规程的要点时限规定：生产完毕至清洗前的最长时间间隔系统拆卸预清洁清洁剂：名称、成分、规格清洁溶液：配制方法、浓度、溶液量、配制用水质量清洁方式和清洗工艺参数：时间、温度、流速，压力。消毒或灭菌：消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量装配：按说明书、示意图要求装配枯燥：明确方式、参数检查：符合设定标准，包括目检贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。清洁工具的清洁清洗规程需要说明产品配方与生产工艺必需经过评估，确定需清洁的残留物。生产过程中全部设备都需被评估并标示出每个设备需清洗的残留物。当多种产品的生产使用同一设备时，应确定最难去除的组分。说明设备组成的材质，特殊是与产品接触的局部。说明设备的构造，列出取样点及取样方法，可用图示表示。清洁程序应说明清洁有效期，可通过清洁验证中微生物检测来确定。生产完成到清洗开头之间可等待的时间应确定，可在清洁验证过程中确定，并应在三批清洁验证中重复进展。通常清洁方法分为：手工清洁〔MC〕在线清洁〔CIP〕在线清洁的特点：设备、容器、管道能够自动进展清洗；对容器承受喷淋法清洁，对管道承受压力法清洁；极少的手工操作，重复性高。

喷淋球的掩盖率检查核黄素〔维生素B2〕掩盖测试检查法；把核黄素均匀涂布在设备内外表；枯燥；依据预定的SOP启动CIP进展清洗；枯燥；承受黑光灯检查；合格标准：无核黄素残留，在黑光灯检查下无荧光。清洁剂的选择清洁剂的选择应当有文件支持，并由质量部门批准通过，有科学的依据，例如：产品性质、被去除材料的溶解性设备的设计和构造，要清洁处的外表材料清洁剂的安全性简洁去除和检查通过阅历获得的学问清洁剂和冲洗溶液的最低温度和使用量生产商的建议清洁验证方案的关键点选定清洁的参照物〔最难清洁的物质〕最难清洁部位和最难取样部位残留物允许限度〔合格标准〕相应的取样和检测方法取样取样点确实定取样点确实定依据：设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接处等关键部位，如：灌装头、搅拌桨外表等最有代表性部位构造材料的不同部位取样点的便利性和重现性设备的总尺寸绘制取样图取样取样方法最终淋洗水取样擦拭法取样取样方法应依据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合确定。必要时可承受几种不同的取样方法，使样品有更好的代表性。取样方法应是有用的、易培训的，否则清洁的状态难以监控。取样取样方法需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进展。取样的回收率在50%以上可以承受，大于80%是好的，小于50%是有问题的。检测方法验证专属性灵敏度周密度线性检测限定量限回收率试验重现性清洁合格标准“FDA不预备为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，由于原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必需对全部有关物质有足够的了解，而且所定的限度必需是现实的、能到达和可被验证的。”清洁合格标准目前制药业普遍承受的最常用的三个化学残留限度标准：微粒浓度：目测清洁〔清洁后在设备上应无可见残留物〕加样回收率争论应确定最具活性的成分可见时的浓度〔4ug/cm2的结果是可承受，WHO〕该法不适用于高活性