神经病理性疼痛发病机制的研究进展

神经病理性疼痛发病机制的研究进展

病因：本病的理性疼痛是指由各种原因引起的对中枢神经和周围神经组织的损伤或功能障碍引起的慢性理性疼痛。常见病因包括代谢性疾病(如糖尿病、尿毒症)、带状疱疹和HIV感染、外伤以及药物或化学制剂(如酒精、化疗和抗HIV药物)应用等。神经病理性疼痛根据有无诱因可表现为诱发性疼痛或自发性疼痛,诱发性疼痛又可分为痛觉过敏或痛觉超敏。神经病理性疼痛是一种存在广泛而又难以治愈的临床症状,越来越受到人们的重视,现就近年来在神经病理性疼痛发病机制方面进行研究取得的进展作一综述。1痛觉产生和传递痛觉信号通过痛觉传导通路逐级传递至大脑皮质:分布于外周传入神经末梢的伤害感受器在受到高阈值伤害性刺激后产生痛觉电信号,痛觉电信号沿外周传入神经轴索传至位于脊髓背根神经节的第一级神经元,第一级神经元发出轴突与位于脊髓背角第二级神经元形成突触,后者发出轴突经脊髓白质前联合至对侧汇入脊髓丘脑束,继续上行至丘脑与该处第三级神经元形成突触,第三级神经元发出轴突经内囊和辐射冠投射至大脑皮质中央后回经过信息整合产生痛觉。根据直径大小、有无髓鞘以及痛觉信号传导速度可将痛觉传入纤维分为Aδ纤维和C纤维:Aδ纤维直径大,有髓鞘,信号传导速度快于C纤维,除传递痛觉外还传递触觉和温度觉。C纤维直径相对较小,无髓鞘,传导与Aδ纤维相同的感觉信号。约75%的Aδ纤维和数量不定的C纤维对低阈值非伤害性刺激起反应,其余的Aδ纤维和C纤维对伤害性刺激起反应。正常状态下位于C纤维上伤害感受器大部分处于静息状态,不参与痛觉产生和传递,痛觉产生和传递主要由Aδ纤维完成。组织炎症或机械性损伤可引起C纤维末梢伤害感受器活化极易产生诱发性放电和自发性放电。此外还有传递触压觉及本体感觉的Aβ纤维,直径较Aδ纤维大,有髓鞘。脊髓背角为痛觉传导通路上第二级神经元所在部位,最外一层为I层/边缘层,其内神经元主要为特异性疼痛神经元,接受Aδ纤维传入的来自皮肤和内脏的痛觉信号后发出轴突投射至对侧丘脑。向内为II层/胶状质,接受C纤维传入,其内神经元主要为中间神经元。脊髓背角固有核位于胶状质内侧,接受Aδ纤维和Aβ纤维传入,其内广动力范围神经元既对传入低阈值非伤害信号起反应又对传入高阈值伤害信号起反应,发出轴突向上投射至对侧丘脑。2癫痫理性疼痛的外部机制2.1反义核苷酸在电压门控中的作用外周痛觉传入纤维因多种原因受损后产生异位放电现象,发生范围从受损传入神经轴突至同侧相应脊髓背根神经节(DRG)神经元胞体,体内微小物理或化学刺激均会引起上述区域自发产生异位放电,研究发现异位放电产生在于损伤末梢伤害性感受器、传入轴突以及相应DRG神经元胞体上多种物质(如电压门控离子通道、受体等)表达发生改变,电压门控离子通道表达改变在异位放电中发挥主要作用。有研究发现在神经病理性疼痛状态下电压门控Na+通道表达增多。动物实验模型证实用反义核苷酸注入大鼠神经鞘内能抑制神经元内Na+通道蛋白基因Nav1.8(特异表达于DRG胞体内)表达,从而减轻神经病理性大鼠的行为反应。同时有研究发现DRG神经元传入末梢中枢端电压门控Ca2+通道在神经病理性疼痛状态下表达上调,这可能会引起Ca2+依赖的兴奋性神经递质释放增加。动物实验发现结扎大鼠脊神经可引起DRG神经元电压依赖型Ca2+通道亚基ɑ2δ表达增多,加巴喷丁能与电压门控Ca2+通道上ɑ2δ亚基结合从而抑制兴奋性神经递质释放,降低神经系统兴奋性。另有实验证实用反义核苷酸技术抑制ɑ2δ亚基表达能减轻神经病理性疼痛大鼠的行为反应。这些实验研究表明在神经病理性疼痛状态下DRG神经元传入末梢中枢端电压门控Ca2+通道上ɑ2δ亚基表达上调,促进了痛觉信号传递。2.2神经轴突形成多次连接动物模型研究发现外周神经纤维受损后,受损神经纤维可引起成纤维细胞、雪旺氏细胞以及受损传入纤维神经元释放神经生长因子。交感神经末梢会发生长芽并与受损传入神经轴突形成多个突触联系。另有研究发现外周神经受损还会引起交感神经节节后交感纤维末梢长芽与背根神经节DRG神经元形成多个突触联系。动物模型证实当外周神经受损时,交感神经末梢释放去甲肾上腺素与受损传入轴突以及DRG神经元上ɑ2肾上腺素能受体结合使两者活化,并发现未受损的DRG神经元上ɑ2肾上腺素能受体表达增多。肾上腺素能受体拮抗剂以及化学交感神经阻滞剂均能有效减轻外周神经损伤后引起的异常疼痛说明交感神经在外周痛觉敏化机制中发挥重要作用。2.3神经纤维间连接外周神经纤维受损后发生脱髓鞘改变,引起电信号传导绝缘性降低,同时受损的不同种类神经轴突靠近附着,研究发现受损神经纤维间非突触式连接可引起电信号异常传导,表现为受损区域某一纤维上的电信号可激活与之相临近的静息神经纤维产生放电。有研究发现交感传出纤维或传导非伤害信号的Aβ纤维与C纤维附着时能兴奋C纤维产生异常机械性疼痛。2.4多次刺激的敏感性研究发现由于受损传入轴突末梢伤害性感受器上多种物质(如受体、电压门控离子通道等)表达发生改变,痛觉神经末梢对各种刺激的敏感性升高,包括对介质(如前列腺素、儿茶酚胺、细胞因子)以及机械因素(如触摸、压力)的敏感性增高,表现为对一定强度刺激产生的兴奋强度增加,临床表现为痛觉过敏和痛觉超敏。同时在损伤区域多种炎症介质(如5-羟色胺、前列腺素)作用于受损纤维末梢以及临近正常纤维末梢,都进一步增强了痛觉信号的传入。3定向疾病理性疼痛的中叶机制3.1氨基酸p和背角神经元/nmda受体NMDA受体位于脊髓背角投射神经元细胞膜上,为电压依赖型离子通道受体,允许Ca2+和Na+通过(优先允许Ca2+通过),在静息电位下与Mg2+结合处于关闭状态。在急性疼痛传导过程中由于Mg2+的作用,兴奋性神经递质(如谷氨酸)不能引起NMDA受体开放。外周神经损伤引起痛觉传入末梢中枢端兴奋性神经递质(如谷氨酸)和P物质释放大量增加。谷氨酸与背角神经元上AMPM受体(为快Na+通道受体,对Ca2+渗透率极低)结合引起Na+内流,背角神经元细胞膜去极化程度加深引起Mg2+从NMDA受体上脱离,谷氨酸与NMDA受体结合使其开放,引起胞外Ca2+内流。同时P物质与神经元细胞膜上NK1受体结合通过偶联的G蛋白激活磷脂酶C(PLC),活化的PLC水解二磷酸磷脂酰肌醇生成三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DG),IP3引起内质网中Ca2+释放进细胞质内,DG转移至细胞膜内侧与Ca2+、磷脂酰丝氨酸协同激活蛋白激酶PKC。研究发现活化的PKC可磷酸化神经元细胞膜上NMDA受体与GABA受体,在脊髓背角敏化中发挥重要作用,磷酸化的NMDA受体不再结合Mg2+,GABA受体被磷酸化后与GABA结合的能力减弱,进而降低GABA能抑制性中间神经元超极化脊髓背角感觉神经元的效能。PKC还可磷酸化激活即刻早期基因c-fos的转录因子进而调节基因c-fos表达,调控多种膜蛋白的表达与功能,进而影响背角神经元兴奋性。3.2外周血神经损伤痛觉超敏是神经病理性疼痛的一个重要特征,临床表现为非疼痛刺激(如触觉)引起疼痛。在正常状态下仅负责传递触觉的Aβ纤维进入脊髓背角固有核与那里的触觉反应性神经元形成突触,推测外周神经受损可能会引起Aβ纤维末梢长芽进入脊髓背角II层与痛觉反应性神经元形成突触从而引起痛觉超敏。有研究发现外周神经受损只会引起很少量Aβ纤维向II层长芽。另有研究发现向背角II层长芽的Aβ纤维能特异表达神经肽Y(NPY)、P物质(SP)和钙基因相关蛋白(CGRP),同时发现在背角II层Aβ纤维长芽投射的区域存在大量神经肽Y(NPY)受体,这些研究说明Aβ纤维末梢向背角II层长芽虽数量有限,可能仍会在异常疼痛产生中发挥一定作用。3.3纤维末神经元对b纤维分离的抑制性神经递质和超极化背角感悟信号抑制性中间神经元释放抑制性神经递质(如甘氨酸,GABA)与痛觉传入纤维末梢中枢端以及背角感觉神经元上相应受体结合发挥突触前作用和突触后作用,通过抑制痛觉传入纤维末梢释放兴奋性神经递质以及超极化背角感觉神经元来抑制痛觉信号传递。抑制性中间神经元与传入的Aβ纤维末梢侧枝形成突触联系,沿Aβ纤维传入的触觉信号能兴奋抑制性中间神经元促进其释放抑制性神经递质。研究发现外周神经损伤后GABA能抑制性中间神经元出现凋亡,表现为在脊髓背角I层和II层出现暗神经元,凋亡的发生可能是由于其上NMDA受体开放Ca2+大量内流而引发神经毒性反应。研究还发现外周神经损伤会引起Aβ纤维对抑制性中间神经元兴奋作用减弱。这些作用使脊髓背角感觉神经元处于高度敏化状态。3.4术后疼痛机制丘脑、皮层以及其他脊髓以上水平高位中枢不仅被动接受疼痛信息传入,而且能主动参与疼痛信息产生和传递,多发性硬化、卒中等能引起脊髓以上水平中枢神经系统损伤的疾病也会引发疼痛称为中枢痛,其具体发生机制有待进一步研究,可能涉及受损神经元结构改变、兴奋性提高以及神经元离子通道改变引起异常放电等。3.5脊柱后缘结构在中枢神经系统中存在痛觉传递下行抑制系统,研究发现痛觉下行抑制系统起始神经元主要位于中央导水管周围灰质(PAG)、延髓头端腹内侧核群中缝大核(NRM)和临近网状结构(RVM)、中脑室周灰质(PVG)、一部分脑桥背外侧网状结构(蓝斑核群和KF核)以及大脑皮层和多种边缘结构,这些结构发出轴突沿脊髓后侧索下行至脊髓背角I层、II层外侧、IV层、V层,在这些层面与痛觉传入纤维末梢中枢端以及背角感觉神经元形成突触,通过释放神经递质(如去甲肾上腺素、5-羟色胺)抑制痛觉传入纤维末梢释放兴奋性神经递质以及使背角神经元超极化从而抑制痛觉信号传递,向下投射的轴突还能兴奋背角抑制性中间神经元。有研究发现神经系统