《抗恶性肿瘤药物》

第47章抗恶性肿瘤药物

AntineoplasticAgents使用教材：杨宝峰主编?药理学?〔六版〕(人卫版)1整理ppt内容提要一、抗恶性肿瘤药二、影响免疫功能的药物2整理ppt学习目标：1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化机制及共同的不良反响。3.了解肿瘤细胞的耐药机制。4.熟悉各类抗癌药的主要适应证及用药原那么。5.了解影响免疫功能的药物。3整理ppt概述

肿瘤的发病情况目前治疗措施：

化疗、放射、手术、中医、免疫疗法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体4整理ppt

五年生存率

化疗前化疗后

妊娠滋养细胞疾病

绒毛膜癌2085~90

恶性葡萄胎20>90急性白血病050…5整理ppt

药理学根底6整理ppt一、抗肿瘤药作用机制〔一〕抗肿瘤作用的细胞细胞生物学机制肿瘤细胞的特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。7整理ppt1、增殖细胞群---治疗靶向增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。2、非增殖细胞群

肿瘤细胞的组成：

包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞三局部，其中静止期细胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。

GF

(growthfraction)

生长比率:

增殖细胞群在全细胞群中的比率。

8整理ppt增殖周期中的细胞分期：

1.DNA合成前期〔G1期〕：DNA的合成准备时期

2.DNA合成期〔S期〕：DNA复制的时期

3.DNA合成后期〔G2期〕：为有丝分裂作准备

4.丝状分裂期〔M期〕：细胞一分为二9整理ppt细胞增殖动力学10整理ppt〔二〕抗肿瘤作用的生化机制1.干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成，抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。2.直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复制和修复功能。3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：

药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。11整理ppt4.干扰蛋白质合成与功能：药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰核蛋白体功能，影响氨基酸供给。

药物可通过补充或拮抗

调节体内激素平衡

，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。

5.调节体内激素平衡：12整理ppt13整理ppt二、抗肿瘤药的分类

周期非特异性药物

对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。

周期特异性药物

能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞,量效曲线呈渐进线型。如作用于S

期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。根据作用周期或时相分14整理ppt其它15整理ppt16整理ppt〔1〕影响核酸合成(抗代谢药);抗肿瘤药的分类根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸合成药二氢叶酸还原酶抑制药：甲胺蝶呤胸苷酸合成酶抑制药：氟尿嘧啶嘌呤核苷酸合成酶抑制药：巯嘌呤核苷酸还原酶抑制药：羟基脲DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷17整理ppt〔2〕直接破坏DNA结构和功能;破坏DNA的药DNA交联剂:氮芥,环磷酰胺,塞替哌破坏DNA的铂类配合物：顺铂破坏DNA的抗生素:丝裂霉素,博来霉素

拓朴异构酶抑制药:喜树碱,鬼臼毒素衍生物DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷18整理ppt〔3〕干扰转录过程阻止RNA合成;如多柔比星、放线菌素D等。〔4〕影响蛋白质合成与功能；如长春碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、L-门冬酰胺酶等。〔5〕影响体内激素平衡;如糖皮质激素、雌激素、雄激素、选择性雌激素受体拮抗药----他莫昔芬。〔6〕其它。19整理ppt抗肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源分烷化剂：氮芥，环磷酰胺

抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基脲，阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素

抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱

激素类药：地塞米松，他莫昔芬

其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素20整理ppt⒈全身性肿瘤如：造血系统恶性肿瘤白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤2.某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。3.作为放疗和手术后的稳固和辅助治疗4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法三、抗肿瘤药的适应征21整理ppt•耐药性•毒性反响大四、化疗的存在的问题22整理ppt天然耐药性〔naturalresistance〕：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。

获得性耐药性〔acquiredresistance〕：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。五、耐药性及耐药机制23整理ppt多药耐药性〔multidrugresistance，MDR〕多向耐药性〔pleiotropicdrugresistance〕：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。24整理ppt耐药机制：1、改变跨膜转运机制使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。2、产生特殊的膜蛋白如Ｐ－糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。25整理ppt3、改变代谢途径使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。4、产生耐药基因其表达产物可修复药物损伤的DNA，使障碍肿瘤细胞凋亡。26整理ppt〔一〕近期毒性之一共有的毒性反响

骨髓毒性——白细胞，血小板减少特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶

胃肠毒性——恶心、呕吐〔尤其是烷化剂，抗代谢药多见〕

毛囊毒性——皮肤及毛发损害，脱发六、抗肿瘤药的不良反响27整理ppt〔二〕近期毒性之二特有的毒性反响

肾毒性及膀胱毒性环磷酰胺〔出血性膀胱炎〕肺毒性：博来霉素，环磷酰胺心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂神经毒性：长春新碱耳毒性：顺铂免疫抑制、肝毒性28整理ppt〔三〕远期毒性

不育、致突变、致畸致癌：第二原发性肿瘤29整理ppt七、抗恶性肿瘤药的用药原那么临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。30整理ppt一般原那么如下：1．根据细胞增殖动力学规律增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及局部G0期细胞，使瘤体缩小而驱动其余G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。31整理ppt相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，那么先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。32整理ppt2．从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。33整理ppt3．从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。

34整理ppt4．从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。35整理ppt这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。一、干扰核酸生物合成的药物常用抗肿瘤药36整理ppt

共性：

主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。37整理ppt目前较常用的药物有：1.二氢叶酸复原酶抑制药甲氨蝶呤〔MTX〕2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药5-氟尿嘧啶〔5-FU〕3.嘌呤核苷酸互变抑制药6-巯基嘌呤〔6-MP〕4.核苷酸复原酶抑制药羟基脲〔HU〕5.DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷〔Ara-C〕38整理ppt39整理ppt药物作用时期作用机制临床应用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脱氧胸苷酸合成儿童急白；绒癌；实体瘤骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脱氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮肤癌；头颈部肿瘤6-巯嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；绒癌羟基脲（HU）S期（-）核苷酸还原酶慢粒；黑色素瘤；结肠癌；头颈部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干扰DNA复制急粒；消化道癌单核细胞白血病40整理ppt二、影响DNA结构与功能的药物

1.烷化剂•特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。抗瘤谱广,选择性高•作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团〔氨基、羧基、羟基、磷酸基〕起烷化反响交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡。41整理ppt药物作用时期作用机制临床应用氮芥（HN2）非特异性破坏DNA结构霍杰金病；非霍杰金淋巴瘤环磷酰胺（CTX）非特异性经C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化广谱；恶性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特异性破坏DNA结构广谱；乳腺癌；卵巢癌肝癌；恶性黑色素瘤膀胱癌白消安（马利兰）非特异性破坏DNA结构慢性粒细胞白血病慢粒急性变无效卡莫司汀非特异性破坏DNA结构脑瘤；骨髓瘤；恶性淋巴瘤42整理ppt2.破坏DNA的铂类配合物药物作用时期作用机制临床应用顺铂DDP非特异性与DNA交叉联结广谱：头颈部磷癌；卵巢癌非精原细胞性睾丸肿瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等。卡铂DCP非特异性与DNA交叉联结小细胞肺癌；头颈部肿瘤；卵巢癌，睾丸癌等。43整理ppt3.破坏DNA的抗生素类

药物作用时期作用机制临床应用丝裂霉素MMC非特异性断裂DNA单链，抑制其复制广谱；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；恶性淋巴瘤等。博莱霉素BLM非特异性（G2;S期）与Cu2+或Fe2+络合，促进氧自由基生成断裂DNA单链磷状上皮细胞癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈）44整理ppt4.拓朴异构酶〔I或II〕抑制药药物作用时期作用机制临床应用喜树碱（CTP）非特异性（S期）干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ胃癌；绒癌；急慢粒恶性葡萄胎；恶性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素类依托泊苷S;G2期干扰DNA拓扑异构酶II肺癌；睾丸癌；恶性淋巴瘤等。45整理ppt三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物药物作用时期作用机制临床应用放线菌素DACT非特异性(G1期)嵌入DNA（G-C）碱基对之间，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成绒癌；恶性葡萄胎；霍杰金病；恶性淋巴瘤；多柔比星ADM非特异性(S期)嵌入DNA碱基对之间，阻碍RNA转录，抑制RNA的合成急慢粒；恶性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小细胞肺癌；胃癌46整理ppt四、干扰蛋白质合成与功能的药物药物作用时期作用机制临床应用长春碱类（VLB）M期干扰纺锤丝微管蛋白的合成，影响微管装配和纺锤丝的形成VLB：急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌VCR：儿童急淋。紫杉醇paclitaxelM期与微管蛋白结合，影响纺锤丝的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯碱M期干扰核蛋白体功能急性粒细胞白血病急单核细胞白血病门冬酰胺酶G2期水解血清中的门冬酰胺，缺乏门冬酰胺供应，抑制癌细胞生长急性粒细胞白血病47整理ppt药物作用时期作用机制临床应用雌激素1.负反馈抑制下丘脑-垂体-皮质释放雄激素2.直接对抗雄激素前列腺癌；绝经期乳腺癌雄激素抑制垂体前叶分泌促卵泡激素减少雌激素分泌，对抗雌激素晚期乳癌或乳癌骨转移

他莫昔芬

雌激素竞争性拮抗剂

乳腺癌；卵巢癌肾上腺皮质激素

抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解

急慢淋；霍杰金病恶性淋巴瘤；

非霍杰金淋巴瘤

五、调节体内激素平衡的药物48整理ppt影响免疫功能的药物免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和去除异物，以维持机体的内环境稳定。当免疫功能异常时，可出现免疫病理反响，包括变态反响〔过敏反响〕、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。49整理ppt免疫应答反响分：①感应期是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原阶段；②增殖分化期是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质