生物药剂学：第六章 注射剂1

第六章注射剂

粉针剂示意图安瓿注射剂示意图

注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。（一）定义一、概论（二）注射剂的分类(1)溶液型注射剂

对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液、二巯丙醇注射液等。(2)混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、羟喜树碱静脉注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。(三)乳剂型注射剂水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。(四)注射用无菌粉末注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的药物青霉素，

-糜蛋白酶等的粉针剂。（二）注射剂的分类（三）注射剂的给药途径(1)皮内注射[intradermal(ID)route]

皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。(2)皮下注射[subcutaneous(SC)route]

注射于真皮和肌内之间的松软组织内，注射剂量通常为1～2ml，皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。（三）注射剂的给药途径(3)肌内注射[intramuscular(IM)route]

注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。（三）注射剂的给药途径(4)静脉注射[intravenous(IV)route]

静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至数千ml。（三）注射剂的给药途径静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。平均直径＜1μm的乳浊液，可作静脉注射。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。(5)

脊椎腔注射[vertebrocavalroute]

注入脊椎四周蛛网膜下腔内。由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在10ml以下，pH值在5.0~8.0之间，注入的速度应缓慢。（三）注射剂的给药途径（6）动脉内注射（intra-arterialroute)

注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。（7）其他包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。（三）注射剂的给药途径（四）注射剂的特点

(1)药效迅速，作用可靠

药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用。注射剂由于不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用可靠，易于控制。(2)适用于不能口服给药的患者如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。(3)适用于不宜口服的药物某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破坏等，可制成注射剂应用。如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收。所以这些药物只能作成注射剂，才能发挥它应有的疗效。(4)发挥局部定位作用

局部麻醉药可以产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻药等。(5)注射给药不方便且注射时疼痛(6)制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。（四）注射剂的特点

（五）注射剂的质量要求

(1)无菌

注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。

(2)无热原

无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。

(3)澄明度

注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。(4)安全性

注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。（五）注射剂的质量要求

(5)渗透压

注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。(6)pH

注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在4～9的范围内。（五）注射剂的质量要求

(7)稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。(8)降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。（五）注射剂的质量要求

抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂注射用水注射用油其他注射用溶剂

必须符合《中国药典》2005年版或国家药品质量标准所规定的各项要求（一）注射用原辅料

（二）注射用溶剂

（三）注射用附加剂（四）注射剂的等渗与等张调节（五）热原二、注射剂的处方组成（二）注射用溶剂

◆注射用水

制药用水:纯化水、注射用水、灭菌注射用水。

(1)纯化水：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。用作配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

(2)注射用水：为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，是配制注射剂用的溶剂。

(3)灭菌注射用水：为注射用水经灭菌所得的水。主要用于注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。1注射用水

质量要求

无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性降压物质（安全）饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程:注射用水制备方法

工艺流程

（1）原水处理自来水处理成为纯化水

方法

A.离子交换法B.电渗析法C.反渗透法原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水离子交换法可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。

化学纯度高

设备简单

耗能小，成本低常用交换树脂阳离子树脂床、阴离子树脂床、

混合树脂床串联阳离子交换树脂：氢型：RSO3-H+钠型:（稳定）Na+

阴离子交换树脂：氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：Cl-处理原水的流程：阳床脱气塔（CO2）阴床

混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生---强酸、碱混合树脂床串联

B.电渗析法

成本更低

当原水含盐量高达3000mg/L时，不宜采用离子交换法制备纯化水，但电渗析法仍适用。它不用酸碱处理，较离子交换法经济。电渗析法常用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。

原理：负极阳离子膜淡水阴离子膜正极盐水+——+++————++盐水

C.反渗透法（图示）

半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜

浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水

外压力：大于渗透压，达到盐、水分离1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加的外压力用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。

有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原

（2）蒸馏制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。

小量生产塔式蒸馏水器

大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板

冷凝器

（3）注射用水的收集与贮存

1.初馏液不要

2.检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集

3.80°C以上保温、65°C

以上保温循环或于4°C

以下无菌状态下贮存

4.12内小时用完

2注射用油

(1)植物油

品种：精制麻油(最适合用的注射用油，含天然的抗氧剂，是最稳定的植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。

植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败。

酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。

矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。质量要求：

无异臭、无酸败味；

色泽不得深于黄色6号标准比色液；

在10℃时应保持澄明；

碘值为79-128；皂化值为185-200；酸值不大于0.56；

控制过氧化物。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。

(2)油酸乙酯(aethylisoleas)浅黄色油状液体，能与脂肪油混溶，性质与脂肪油相似；但贮藏会变色，需加抗氧剂，如含37.5%没食子丙酯、37.5%BHT(二叔丁对甲酚)及25%BHA(二叔丁对甲氧酚)的混合抗氧剂用量为0.03%(v/v)效果最佳，可于150℃、1h灭菌。(3)苯甲酸苄酯(ascabin)无色油状或结晶，能与乙醇、脂肪油混溶。可作溶剂和助溶剂。如二巯基丙醇油注射液，苯甲酸苄酯不仅作为助溶剂，而且能够增加二巯基丙醇的稳定性。3其他注射用非水溶剂(1)乙醇：能与水、甘油、挥发油等混溶，可供静脉或肌内注射。作注射溶剂浓度可达50％，但超过10％可能会有溶血作用或疼痛感。小鼠IVLD50为1.97g/kg。(2)丙二醇(propyleneglycol,PG)：能与水、乙醇、甘油混溶，常用量10％-60％，皮下或肌注时有局部刺激性，可供静注或肌注。小鼠IVLD50为5～8g/kg，SCLD50为18.5g/kg，IPLD50为9.7g/kg。(3)聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)：能与水、乙醇混溶，常用PEG400。小鼠SCLD50为10g/kg，IPLD50为4.2g/kg。如噻替派注射液。

(4)甘油(glycerin)：能与水、乙醇混溶，但在挥发油和脂肪油中不溶，由于粘度和剌激性较大，不能单独做注射溶剂用，常用浓度1％-50％。小鼠SCLD50为10ml/kg，IMLD50为6ml/kg。(5)二甲基乙酰胺(dimethylacetamide,DMA)：能与水、乙醇混溶，对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液。小鼠IPLD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。常用浓度0.01％。(6)其他：油酸乙酯、N(

-羟基乙基)乳酰胺、肉豆寇异丙基酯、乳酸乙酯等。提高注射剂的有效性、安全性与稳定性

(1)增加药物的理化稳定性；

(2)增加主药的溶解度；

(3)抑制微生物生长；

(4)减轻疼痛或对组织的刺激性等。

包括1.抗氧剂2.抑菌剂3.局部止痛剂4.pH调节剂

5.等渗调节剂6.其他附加剂

（三）注射用附加剂

注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体

类别名称常用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液

焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05

依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳

注射剂常用的抑菌剂

类型常用抑菌剂常用浓度（％）应用范围

酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液注射剂常用的局部止痛剂

类型常用局部止痛剂常用浓度（％）

醇类苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻药盐酸普鲁卡因1

利多卡因0.5～1注射剂常用的pH值调节剂

pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1

醋酸，醋酸钠0.22，0.8

酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2

枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0

碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06

磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量(四)注射剂的等渗与等张调节

1.定义渗透压（osmoticpressure)：两种不同浓度的溶液被半透膜隔开，溶剂从低浓度一侧向高浓度一侧转移，此动力称渗透压。

(1)等渗溶液(isoosmoticsolution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。

(2)等张溶液(isotonicsolution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。2.渗透压的测定与调节低渗溶液——红细胞破裂，溶血现象高渗溶液——红细胞萎缩注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶血等。

IM可耐受0.5～3个等渗度的溶液，静脉输液要求等渗，脊髓腔内注射必须调节至等渗。常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。(1)冰点降低数据法

一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。

W=(0.52-a)/b

式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；

a为药物溶液的冰点下降度数；

b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。

例：

配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。

查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0.12×2=0.24℃；1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58℃，代入上式得：

W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%

即配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调节等渗。1％普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12℃(2)氯化钠等渗当量法

系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。已知1％普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为0.18，配制2％普鲁卡因溶液200ml,需加入多少克氯化钠？（1g盐酸普鲁卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）

w=(0.92*0.18)*200/100=(0.90.36)*2=1.08g3.等张调节在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。

热原（pyrogens）

：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是微生物的代谢产物。

产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。

组成：热原=内毒素（endotoxin）=脂多糖(lipopolysaccharide)、磷脂、蛋白质

致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命