类风湿性关节炎发病机制与治疗研究进展

类风湿性关节炎发病机制及治疗研究进展摘要：类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种系统性自身免疫性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，晚期致残率极高，中医上称为“痹症”、“顽痹”等。目前其致病机制尚未完全明确，多种因素参与其发病，也无特效根治方法，基本上均为对症治疗，副作用大，故探索其发病机制、早期诊断和早期治疗对降低患者致残程度具有重要意义，同时，由于中医对RA的研究历史悠久，其辨证治疗有很高的参考价值，中西医结合治疗RA具有巨大潜能。关键词：类风湿性关节炎，致病机制，治疗方法，综述Abstract:Rheumatoidarthritisisakindofsystemicautoimmunediseases,withthemainclinicalmanifestationwhichischronic,symmetricalandmultipleSynovialarthritisandabarticularpathologicalchanges,anditsdisabilityrateisextremelyhighinthelaterperiod.However,thepathogenicmechanismofRAhasnotyetfullybeenunderstood,forsomanyfactorspartaking,andthereisnoanyhigh-efficiencyorcompletelycurabletherapies,basicallyallsymptomatictreatmentwithlargeside-effect.Therefore,toexplorethepathogenesis,earlydiagnosisandearlytreatmenttoreducethedegreeofdisabilityofpatientsisofgreatsignificance.Besides,sincethetraditionalChinesemedicinetoRAresearchhasalonghistoryandthedifferentiationofsymptomsandsignstreatmenthasahighreferencevalue,combiningthetraditionalChinesemedicineandmodernmedicinetreatmentofRAhasgreatpotential.Keywords:Rheumatoidarthritis,pathogenicmechanism,therapeuticmethod,review类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病，其主要特征为关节和关节组织非化脓性炎症，主要表现为关节滑膜炎，基本病理改变为滑膜炎，急性期滑膜肿胀、渗出，粒细胞浸润；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管醫，持久反复发作，造成关节内软骨和骨质的破坏，关节功能障碍，甚至残废。RA好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布，早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩。致畸率极高。患者血清中可以查到多种自身抗体，其中约90%RA患者血清中类风湿因子（rheumatoidfactor,RF）检测呈阳性，具较高诊断意义。在RA发病中，由于细胞因子（白细胞介素-l、肿瘤坏死因TNF-α、干扰素IFN-γ等）可通过抑制红系细胞生长和下调EOP受体表达等方式抑制造血，可造成患者继发性贫血。RA对患者的心脏损害主要为心包炎、心肌病变、心计瓣膜病变和冠状动脉病变（类风湿性冠状动脉炎）等，但临床表现一般较轻微。此外，有临床研究发现，RA患者肾脏损伤率可达100%，大部分与其自身免疫异常有关。1.类风湿性关节炎的可能发病机制1.1.遗传因素RA发病具有较为明显的家族遗传性。研究发现，类风湿性关节炎的发生与一组由遗传决定的MHCⅡ分子有关，人类白细胞抗原(HLA)的DR、DP和DQ正位于此区域，特别是HLA-DR。在类风湿性关节炎病人的基因内，都有特殊HLA—DR的关键性结构成分编码的核甘酸序列。目前认为与RA相关的易感基因包括HLA—DR4、TNF基因、球蛋白基因、TCR基因等，其中HLA—DRB1*04亚型的B链第3高变区70—74位点有相同的氨基酸序列，称之为“共享表位”，携带该序列的HLA分子能与相同或相似的抗原肽结合，导致某些T细胞的活化，参与致病。目前多认为类风湿性关节炎为多基因性疾病，其致病相关基因尚未完全发现，因此仍未能阐明RA的发病机理及对疾病进行预测。1.2.环境因素除遗传易感因素外，环境因素对RA的发病亦起到重要作用，有研究发现，多种病毒感染，如风疹病毒、细小病毒B19、HBV、HCV、HHV6、EBV等，可诱导RA的发生，其机制为在特定遗传背景下（具HLA—DRB1*04等易感基因），感染的具有“共同基序”的外来病原体（如EBV），通过“分子模拟机制”与携带“共享表位”的HLA分子结合，取代了T辅助细胞信号与TNFR家族信号系统反应，激活了T淋巴细胞、NF-κβ、JNK、STAT等，造成免疫功能紊乱。然而，尽管研究CD8+T细胞与EBV抗原之间的反应提示了RA和病毒感染之间存在必然的联系，目前尚缺乏更直接的证据证明病其之间的关联性。1.3.RA患者体内免疫学变化RA是以T淋巴细胞特别是Th1细胞介导为核心的自身免疫功能紊乱性疾病，伴活性异常的B淋巴细胞和高表达的抗自身抗体，导致了滑膜关节的炎症发生，各种炎症因子又可加重免疫紊乱和炎症的反复发作，形成恶性循环，因此，研究RA发生发展过程中免疫细胞和细胞因子的改变有助于研究其发病机制，并且可从此方面研究相应药物治疗。RA致病机制在T淋巴细胞的表现主要为Th1/Th2的失衡，且效应性T淋巴细胞的激活是导致RA炎症反应的首发环节。Th1细胞激活后，引起一系列的炎症反应，同时可抑制Th2细胞的分化，而Th2细胞具有抗炎效应，可通过分泌IL-4、5、10、13等，抑制单核细胞，促进抗炎性细胞因子释放。因此，调节Th1/Th2的平衡应是治疗RA的重点。B淋巴细胞在RA发病过程中参与了自身抗体的产生、细胞因子的分泌、抗原提呈和T淋巴细胞的激活等重要环节，其类风湿性因子RF是针对人或动物IgG分子Fc片段上抗原表位的特异抗体，可与自体、异体或异种IgG形成免疫复合物，并激活补体系统诱发炎症反应。RF在RA诊断中具重要作用。其他细胞因子：HLA-G：人体白细胞抗原G，为非经典HLAⅠ类抗原，可抑制NK细胞和CTL介导的细胞裂解，抑制T细胞，促进Th2细胞增殖，降低Th1/Th2的比值，有利于RA的转归。IL-17：为Th17细胞的表达产物，在RA患者体内高表达，其浓度与疾病严重程度一致，可与IL-1、TNF-α协同刺激关节滑膜细胞表达IL-6、IL-8、MMP等，增强基质金属蛋白酶（MMP-1，3，13），促进软骨蛋白多糖及胶原的降解，造成RA发病进程中的关节破坏。IL-17自身可刺激RA的发生。VEGF：血管内皮细胞生长因子，可调控血管生长，在RA患者体内，大量滑膜细胞的增生压迫血管，导致血管流量减少，局部需氧量增加，关节腔内缺氧及滑膜组织持续缺氧，使滑膜细胞大量表达缺氧诱导分子（HIF），HIF可上调VEGF，使滑膜内血管增生，形成血管翳。因此，在治疗RA的过程中，可通过抑制VEGF来抑制血管生成。在类风湿性关节炎的炎症反应过程中，还有大量的细胞因子高表达，这些细胞因子与炎症的发生发展有密切联系，因此研究RA细胞因子对理清其机制有重要意义。1.4.中医学论痹症的发病机制滴度阳性+滑膜炎病程≥6周，+ESR／CRP升高，评分≥6分。只要满足以上任何一种情况，即提示为确定的类风湿关节炎。为了达到早期诊断和早期治疗的目的，临床上需要更为准确的RA分类标准和鉴别方法，目前主要通过影像学来判断滑膜关节的损害，不适合快速诊断，因此，建立更为完善的诊断方法迫切需要。4.类风湿性关节炎临床研究及相关问题类风湿关节炎的发病机制非常复杂，因此对其的研究有非常困难，但随着免疫学的发展，越来越多的细胞因子及其之间的关系被发现，其致病机制终会明确，然而，类风湿性关节炎是一类系统性疾病，在专注于单个细胞因子的研究过程中不应忽视其他因素的影响，这也是目前分子医学对其他疾病研究所应注意的问题。另一方面，虽然中医对类风湿性关节炎的研究及治疗都具有较大的优势，其整体观念值得目前临床研究借鉴，但是，由于诊断标准的不统一，各家说法不一，造成理论繁多而实验案例数少，说服力度不强，也妨碍了研究的深入。因此，对于中医而言，构建一个统一的诊断治疗标准意义重大。参考文献：LaragioneT,GulkoPS.LiverXReceptorRegulatesRheumatoidArthritisFibroblast-likeSynoviocyteInvasiveness,MatrixMetalloproteinase2Activation,Interleukin-6andCXCL10.MolecularMedicine.2012;18:1009-1017.Speck-HernandezCA,Montoya-OrtizG.Silicon,aPossibleLinkbetweenEnvironmentalExposureandAutoimmuneDiseases:TheCaseofRheumatoidArthritis.Arthritis.2012MaJ,ZhuC,MaB,TianJ,BaidooSE,MaoC,WuW,ChenJ,TongJ,YangM,JiaoZ,XuH,LuL,WangS.IncreasedfrequencyofcirculatingfollicularhelperTcellsinpatientswithrheumatoidarthritis.ClinDevImmunol.2012;2012:827480.DrafiF,BauerovaK,KuncirovaV,PonistS,MihalovaD,FedorovaT,HarmathaJ,NosalR.Pharmacologicalinfluenceonprocessesofadjuvantarthritis:Effectofthecombinationofanantioxidantactivesubstancewithmethotrexate.InterdiscipToxicol.2012Jun;5(2):84-91.Gol-AraM,Jadidi-NiaraghF,SadriaR,AziziG,MirshafieyA,TheroleofdifferentsubsetsofregulatoryTcellsinimmunopathogenesisofrheumatoidarthritis.Arthritis.2012;2012:805875.ShawLA,StefanskiAL,PetersonLK,RumerKK,VondracekA,PhangTL,SakaguchiS,WinnVD,DragoneLL.PregnancyameliorationofarthritisinSKGmicecorrespondswithalterationsinserumamyloidA3levels.AmJClinExpImmunol.2012Jun30;1(1):12-19.李颖，汪悦，覃仕化，谢凌寒，类风湿性关节炎的研究进展。中国矫形外科杂志，2011；19(7):581-584余丽君，张万江，类风湿性关节炎及相关贫血的研究进展。中国保健营养·下半月，2010；(10):67-68赵鹏，蔡辉，类风湿性关节炎心脏损害的研究进展。微循环学杂志，2011；21(3):71-74黄秋愉，张冬青，EBV感染与类风湿性关节炎发病机制关联性的研究进展。中国细胞生物学学报，2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