ALK基因突变和对应靶向药物

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的形式有过量体现、与其它基因形成融合基因，发生点突变等等。ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（不大于60岁）以及不吸烟的人群中发生率较高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，相对应的靶向药品与EGFR分子亚型完全不同。ALK融合基因突变重要在肺腺癌里常见，普通肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%，因此对于鳞癌患者也是能够做一下ALK检测的。由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变普通是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR和KRAS是野生型，是更有必要测下ALK基因的。一、ALK融合突变的检测图1：非小细胞肺癌中ALK的重排形式据报道，现在已发现21种EML4-ALK的融合形式，另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合，因此ALK融合突变的诊疗是存在一定难度的。下表是有关ALK融合突变的诊疗办法，及其对应的特点。表1：ALK基因检测的办法需要注意，临床惯用的三种办法是FISH、VentanaIHC及RT-PCR，三种办法FISH的敏捷度最低。因此，如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用FISH，避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤细胞（CTC）也正在发展起来。总之在面对ALK检测成果模棱两可的时候，一定要换一种检测办法去验证，也没有哪一种办法敏捷度和特异性都是100%。二、ALK的靶向药品ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼能够获益，克唑替尼含有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓和率达60%，无进展生存期为8-10个月，明显改善并延长的总生存期。需要注意的是，克唑替尼的赠药政策与其它靶向药品不同，第一年买四个月赠八个月，第二年仍需要买四个月，才干终身获赠，累计下来得几十万，价格相对较高，因此使用之前一定明确是ALK突变才行。图2：相比多西他赛、陪美曲塞，ALK阳性的肺癌患者使用克唑替尼获益明显。不管如何，靶向药品都有一种短板就是耐药，使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。表2：ALK耐药的因素和应对方略克唑替尼耐药后，后续尚有二代，三代的ALK克制剂，近来的发现三代ALK克制剂劳拉替尼（3922）耐药后，患者如果是存在L1198F造成的耐药，能够能够重新用回克唑替尼。几个二代、三代ALK靶向药品的介绍以下。1、艾乐替尼（Alectinib，代号CH5424802），效率比克唑替尼强10倍，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次，46名患者的43名获得客观缓和（客观缓和率达93.5%），日本已经同意了该药使用，美国FDA也已经同意该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。ASCO会议上报道了一项研究，艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（PFS）明显优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要不不大于20.3个月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险明显减少66%。2、色瑞替尼（Ceritinib，LDK378），对C1156Y含有良好的活性，该药的最大耐受计量为每天750mg，亚裔人的耐受计量可能到不了那么高，又说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后，ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，极少有人耐受，但是如果撑过去了则可能获益期较长。3、Brigatinib（AP26113），一种新型的ALK和EGFR双重克制剂，可强效克制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。ASCO会议上公布的一项研究成果，即将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服Brigatinib药品90mg，B组患者前7天每天口服Brigatinib药品90mg，背面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%/54%，A组有一例证明的完全缓和，B组有五例证明的完全缓和，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。4、劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），该药应当算是第三代ALK克制剂，可克制克唑替尼耐药的9种突变，含有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其它ALK耐药的晚期NSCLC患者。6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。该临床实验最后拟定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。另外尚有几个药品如X-396，ASP3026等，其对应的靶点和有关数据见下图，如有爱好的能够追溯有关参考文献进行延伸阅读。图3：ALK新一代克制剂的特点，最后两列为能够克服的克唑替尼耐药位点，以及无能为力的位点。三、HSP90克制剂与ALK耐药联合热休克蛋白（HSP90）是一类称为“分子伴侣”的蛋白质，可协助新合成的蛋白质形成发挥他们特定生物学功效的对的形状。体外细胞系研究发现HSP90克制剂Ganetespib对ALK阳性的细胞系有活性，且不管与否通过克唑替尼解决都是如此（见下图）。我们能够看到突变的EML4-ALK和HSP90是需要互相结合的。现在有关HSP90克制剂Ganetespib的临床实验正在进行中。另一种HSP90克制剂是AUY922，现在正在进行ALK阳性的NSCLC的II期临床实验，每七天计量70mg/平M。疾病控制率为59%（未经克唑替尼治疗的控制率为100%，克唑替尼耐药组的为36%）。图4：ALK阳性NSCLC的靶向治疗机制四、EGFR和ALK双突变患者普遍认为，ALK和EGFR基因是互斥的，由于肿瘤其实没有必要制造两个驱动基因。但是对于后期通过多个治疗后，重复耐药的患者。EGFR和ALK共存的概率也不容无视。对于这一部分患者，联合使用EGFR和ALK的克制剂较好，比单独使用一种起到更加好的控制作用，但是联合治疗副作用会较大，也需要看患者的耐受状况。现在有关两类靶向药品联用效果、副作用等还缺少数据。固然这部分患者能够考虑下Brigatinib（AP26113），该药是ALK和EGFR双靶点的克制剂，能够考虑参加入组实验等。但问题是该药能够克制EGFR和ALK守门员突变（T790M，L1196M），如最开始就使用Brigatinib，这可能是把最后一张牌给打了。笔者曾见过一种原发性双突变的患者，同时含有EGFR和ALK阳性，该患者的治疗状况也将及时追踪，后续再和大家呈报。五、什么时候停药即便是出现局部进展，也不是立刻停止克唑替尼等靶向药品的理由，由于可能尚有诸多癌细胞被药品所克制。立刻停止靶向药品，会造成肿瘤的暴发性进展。一项有关使用克唑替尼克制ALK阳性非小细胞肺癌的研究发现，克唑替尼治疗进展后，继续使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者获益更加好。6个月总生存率为76.3%vs31.2%，1年总生存率为64.7%vs32.9%，OS为16.4个月vs3.9个月。也有部分患者使用克唑替尼后，肿瘤病灶快速消失掉了，于是患者把药给停止了，后来造成报复性的复发，有些患者再用克唑替尼也控制不了，即是一种脱靶效应，即使这其中的机理不懂得，但是确实是存在的。这些现象是某些患者的血泪教训，即使没有临床数据，但值得警惕。由于CT看不到肿瘤了，不代表肿瘤细胞完全被杀灭干净了。停药是一种非常谨慎的事情，望广大患者和家眷慎之再慎。六、完美的闭环？劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）被作为ALK靶点的最后一张王牌，由于克唑替尼耐药的全部位点该药似乎都能克服。直到出现了L1198F。新英格兰医学杂志报道了一名患者治疗通过（见下图）。该患者首先使用克唑替尼，耐药后检测发现了C1156Y，但是这个患者对二代ALK克制剂没有应答，不得已使用劳拉替尼，但是背面新出现的L1198F造成对劳拉替尼耐药，看似山穷水尽，却不曾想L1198F突变造成了与克唑替尼结合更加好，逆转了C1156Y的作用，患者对克唑替尼重新复敏。图5：L1198F造成的劳拉替尼耐药对克唑替尼重新复敏这是一种非常故意思的发现，即劳拉替尼这个药品也不是最后的一张牌，这个药品耐药了，可能之前被放弃的药品仍能够有效。因此也有说法ALK是一种钻石突变。但需要谨慎的是不是每一种劳拉替尼耐药的患者都这样。我们从图示看出患者同时存在C1156Y和L1198F突变，才造成了这种逆转。可能其它的突变位点如L1196M等和L1198F就没有这种协同效果。或者尚有可能劳拉替尼耐药的因素是其它的旁路激活，如KRAS或EGFR等，具体的还是能够根据基因检测成果来谨慎分析和看待，但是现在的测序技术抽血测ctDNA检测ALK的这些激酶突变总可能会有阴性，ArmsPCR等检测办法也还没有对应的产品，临时只能尽量地取耐药后的新发组织样本，进行二代测序检测。本文为“癌度”原创文章，转载需授权并注明作者和来源。关注我们：搜索微信公众号“癌度”，不仅能给你最规范的信息，还能帮你寻找同疾病友，在这里，大家交流第一手的资料，互相激励，与癌共舞！参考文献：1、冯勤杨欣林冬梅，ALK阳性非小细胞肺癌的诊疗，中国肺癌杂志2015年2月第18卷第2期。2、蒋涛周彩存，中国肺癌杂志2月第18卷第2期3、AliceT,JClinOncol.Mar10。31(8):1105–111