04-、真空冷冻干燥原理

冷冻枯燥技术冷冻枯燥技术其次章冷冻枯燥根底理论其次章冷冻枯燥根底理论12121111其次章 冷冻枯燥根底理论第一节冷冻枯燥的原理一、冻干的概念、目的及应用冷冻枯燥就是把含有大量水分的物质，预先进展降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得枯燥制品不失原有的固体骨架构造，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。利用冷冻枯燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或直接由固态在不发生熔化的状况下变成汽态。与其他枯燥方式相比避开了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易转变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况下到达的。真空冷冻枯燥技术主要应用于：热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；为保持生物组织构造和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；果蔬的冻干；在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反响工程的催化剂的处理等。二、冷冻枯燥的原理及优点1物质有固、液、汽三态，物质的状态与其温度和压力有关。图1-1示出水〔HO〕2OA、OB、OC2-1123OBK，374℃，称为临界点。假设水蒸汽的温度高于其临界温度374℃时，无O，为固、液、汽三相其存的0.01℃，610Pa。在三相点以下，不存在液相。2-1真空冷冻枯燥是先将湿料冻结到共晶点温度以下,使水分变成固态的冰,然后在凝,从而获得枯燥制品的技术。枯燥过程是水的物态变化和移动的过程。这种变化和机理。2冷冻枯燥与常规的晒干、烘干、煮干、喷雾枯燥及真空枯燥相比，有很多突出的优点：冷冻枯燥在低温下进展，因此在对于很多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类，不会发生变性或失去生物活力。在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进展。因此能保持原来的性状。在低温下枯燥时，物质中的一些挥发性成份和受热变性的养分成分损失很小，适合一些化学制品、药品和食品的枯燥。冷冻枯燥技术冷冻枯燥技术其次章冷冻枯燥根底理论其次章冷冻枯燥根底理论1413由于在冻结的状态下进展枯燥，因此制品的体积、外形几乎不变，保持了原来快速而完全，几乎马上恢复原来的性状。在真空下进展枯燥，物料处于高度缺氧状态下，简洁氧化的物质得到了保护。枯燥能排解95-99%以上的水份，使枯燥后产品能长期保存而不变质。其次节冷冻枯燥的一般过程4%～25%10%～15%最正确。枯燥〔或称第一阶段枯燥、解析枯燥〔或称其次阶段枯燥。一、预冻结削减和生命特性的变化。1溶液的预冻方法有两种：冻干箱内预冻法和箱外预冻法。箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进展冷冻，大量的小瓶和安瓶进展冻干时为了进箱和出箱便利，一般把小瓶或安瓶分放在假设干金属盘内，再装进箱子，为了改善热传递。有些金属盘制成可抽活底式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金属板接触；对于不行抽底的盘子，要求盘底平坦，以获得产品的均一性。承受旋冻法的大血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架后再进箱进展冷冻。边冷冻成壳状构造，然后再进入冻干箱内。 2-2800/分左右。2—3靠离心或旋转液体形成楔状或壳状2水溶液温度降到肯定时，依据溶液共晶浓度，浓度淡溶液里开头结冰，这个温度溶液中的一局部会结晶析出，剩下的溶液浓度将会上升，就这样结冰点下降，接着连续冷却，冰结晶随着冷却而增加，剩下的溶液浓度随之而增大。可是温度降到某一点时剩下的溶液就全部冻结，这时的冻结物里混杂着冰晶体，这时的温度就是共晶点。溶液需过冷到冰点以后，其内产生晶核以后，自由水才会开头以冰的形式结晶，同时放出结晶热使其温度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度的增加，当浓度达到共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就会全部冻结。越大。六个主轴方向向前生长，同时，还会消灭假设干副轴，全部冰晶连接起来，在溶液中形成一个网络构造。随着过冷度的增加，冰晶将渐渐丧失容量识别的六角对称形式，加之成核数多，冻结速度快,可能形成一种不规章的树枝型，它们有任意数目的轴向柱状体，而不象六方晶型那样只有六条。2-4〔无比例〕生物体液〔如血液血浆、肌肉浆液、玻璃体液等〕结冰形成的结晶单元，往往与单一成分的水溶液形成的冰晶类型相像。结晶类型主要取决于冷却速度和体液浓度，例如血浆、肌肉浆液等在正常浓度下结冰时，在较高零下温度、慢冷却速度下形成六方结晶单元，快速冷却至低温时形成不规章树枝状晶体。细胞悬浮液〔如红血球、白血球、精子、细菌等悬浮于蒸馏水、血浆或其他悬浮介质中，在高零下温度缓慢结冰时，悬浮液中大量的冰生长，将细胞挤在两冰柱之间的狭窄管道中，管道内的悬浮介质因水析出结冰而溶质浓缩，细胞内的水通过细胞膜渗透出细胞，又造成细胞内溶质的浓缩。与此同时，胞外冰的生长，还将迫使细胞物质体积缩小、变形。但此时细胞内不结冰。当在低温下快速结冰时，则细胞内将形成胞内冰。冰的大小、外形和分布与冷却速度、保护剂的存在与否、保护剂的性质以悬浮液中添加非渗透性保护剂，可以使快速结冰时细胞内形成的冰数目削减。好。此外，冻结的速率还与冻结设备的种类、力量和传热介质等有关。冻过程中水结冰所产生的机械效应和溶质效应是引起生化药品在冻干过程中失活或pH承受速冻法，先将搁板温度降至－45OC，再放入产品急速冷冻，形成微小冰晶，使其保护剂。升华阶段时间的长短与以下因素有关：①产品的品种：共熔点温度较高的产品简洁枯燥，升华的时间短些；②每瓶内的装量〔1mm/h装量、玻璃容器的外形、规格；③升华时供给的热量；④冻干机本身的性能。二、升华枯燥〔第一阶段枯燥〕升华枯燥也称为第一阶段枯燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水枯燥。枯燥是从外外表开头逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成此后升华水蒸汽的逸出通道。已枯燥层和冻结局部的分界面称为升华界面。在生物制品枯燥中，升华界面约为每小时1mm90%左右。产品在升华枯燥时要吸取热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸取670卡左右可依据〕以下，就可以开头给制品加热，为产品升华供给能量，且冻干箱内的10-30Pa第一阶段升华枯燥是冷冻枯燥的关键阶段，大局部的水在这一阶段被升华。假设掌握不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。假设搁板的温度过高，搁板向产品供给的热量大于水分升华所吸取的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不一样、配方各不同、离子浓度各不一样，对赋形剂选择和用量要求各不一样，假设掌握不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为构造疏松、易于溶解的网状构造，影响药品的外观质量。但由于产品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进展，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计来测量均会有肯定的误差。可以利用气压测量法来确定升华时产品的温度，把冻干箱和冷凝〔切不行太长。然后又快速翻开，在关闭的瞬间观看冻干箱内的压强上升状况，计下压强上升到某一点的最高数值。从冰的不同温度的饱和蒸汽压曲线或表上可以查出相应数值，这个温度值就是升华时产品的温度。产品的温度也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。假设测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，则说明产品的温度低于共熔点的温度；假设测得的电阻接近共熔点时的电阻数值，则说明产品温度已接近或到达共熔点的温度。第一阶段枯燥完毕可以通过以下现象推断：枯燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消逝。产品温度上升到接近产品共溶点的温度。冻干箱的压力和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变〔需要预先检查渗漏的速率。当在多歧管上枯燥时，容器外表上的冰或水珠消逝，其温度到达环境温度。通常在此根底上还要延长30分钟到1小时的时间再转到其次步枯燥，以保证没有残留的冰。三、解析枯燥〔其次阶段枯燥〕解析枯燥也称其次阶段枯燥。在第一阶段枯燥完毕后，产品内还存在10%左右的水分。这就是解析枯燥的目的。由于这一局部水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水，因此要除去这局部水，需要抑制分子间的力，需要更多的能量。此时可以把制品温度加热到其允许的最高温度以下〔产品的允许温度视产品的品种而定，一般为25℃-40℃25℃，30℃，40℃〕，维〔由制品特点而定假设制品共晶点较高，系统的真空度也能保持良好，分散器的制冷力量充裕，则需保证制品在大量升华时的温度不得超过共晶点。在解析枯燥阶段由于产品内逸出水份的削减，冷凝器温度的下降又引起系统内水的热传递几乎消逝。为了改进冻干箱传热，使产品温度较快地到达最高允许温度，以15～30Pa之间。产品温度到达许可温度之后，为了进一步降低产品内的剩余水份含量，需要恢复水蒸气压力差到达了最大值。这种状况格外有利于产品内剩余水份的逸出。由于冻干药品中的残留水分对冻干生化药品的影响很大，残留水分过多，生化活性物质简洁失活，大大降低了稳定性。掌握冻干药品中的残留水分，关键在于其次阶段再枯燥的掌握。在这一阶段中，温度要选择能允许的最高温度；真空度的掌握尽可4-6自动化程度较高的冻干机可实行压力上升试验对残留水分进展掌握，保证冻干药品的3%。第三节冻干曲线的制定生物制品的冷冻枯燥产品，需要有肯定的物理形态、均一的颜色、合格的剩余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效价，长的保存期。因此，不仅要对配制过程和冻干后的密封保存进展掌握。更重要的是对冷冻枯燥过程的每一阶段的各参数进展全面的掌握，才能得到优质的产品。冻干曲线和时序就是进展冷冻枯燥过程掌握的根本依据。序是在冻干过程中不同时间，各种设备的启闭运行状况。冻干加工中最重要的过程参数是制品的温度和枯燥箱内的压力。对于某一具体的冻干机，由于制品的温度与搁板温度或箱内空间温度有肯定依从关系，很多设备又不能掌握产品外表的压力，所以实践中冻干曲线往往用搁板温度〔或箱内空间温度〕与时间的关系曲线来表示。为了监测冻干过程的主要参数，配自动记录仪的冻干机一般均自动记录下搁板的温度、制品温度、水汽分散器温度、冻干箱压力等四个参数和时间的曲线。这些曲线均为冻干曲线。2-5„„依据实际状况，一般可掌握在-10℃～+10℃之间。其次阶段则依据制品性质将搁板温差或其工作不够稳定时，用此法也比较稳妥。2-62-6制定冻干曲线和冻干时序主要确定以下数据:预冻速率预冻速率的快慢，对产品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有直而速冻则与此相反。通常冻干机是不能调整冻结速率的。如需冻结得快一些，则先将枯燥室〔箱〕预冷至较低温度，再将制品入箱冻结。假设使枯燥箱与制品一起降温，其冻结速率较慢。预冻温度依据预冻方法不同而略有差异。一般来说，搁板温度应低于制品共熔点5～10oC。预冻时间预冻所需的时间要依据不同的具体条件而定，总的原则是应使产品的各局部完全冻牢。一般来说，制品装量多，分装的容器底不平，托盘与搁板接触传热不良，冻干机制冷力量小，产品的过冷度小，搁板间的温差大等均应延长预冻时间。反之预冻时30oC-40oC2～41～2升华。水汽分散器的降温时间与温度30-50〔视其制冷力量打算时间长短〕就应使水汽分散器10-20Pa起动加热循环泵，给产品供热升华。抽真空时间预冻完毕就是开头抽真空，要求在0.5h左右的时间真空度能到达10Pa；预冻完毕冻机的运转。预冻完毕的时间时停顿板层的降温。开头加热时间一般认为开头加热的时间始于抽真空〔实际上抽真空开头，升华即已开头〕。开头10Pa10Pa10Pa真空报警工作时间由于真空度对于升华是极其重要的，因此式的冻干机均设有真空报警装置。真空报警装置的工作时间在加热开头之时到校正漏孔使用之前，或从开头始终到冻干完毕。一旦在升华过程中真空度下降而发生真空报警时，一方面发出报警信号，一方面致发生熔化。真空掌握的工作时间真空掌握的目的是为了改进冻干箱内的热量传递，通常在其次阶段枯燥时使用，待产品温度到达最高许可温度之后即可停顿，连续恢复真空状态，使用时间的长短由产品的品种、装量和真空度的数值所打算。也可第一阶段枯燥时使用。产品加热的最高许可温度板层加热的最高许可温度依据产品来打算，在升华时板层的加热温度可以超过产品的最高许可温度由于这时产品仍停留在低温阶段，提高板层温度可促进升华；但冻干后期板层温度需下降到与产品的最高许可温度相全都。由于传热的温差，板层的温度可比产品的最高许可温度略高少许。冻干的总时间冻干的总时间是预冻时间，加上升华时间和其次阶段工作的时间。总时间确定，冻干完毕时间也确定。冻干总时间依据产品的品种、瓶子的品种、装箱方式、装量、1824h的时间。冻干机影响枯燥过程的主要因素是升华界面的温度〔或供热量〕和水蒸汽逸出制品的力量。前者主要由搁板的温度和枯燥箱的压力〔真空度〕所打算，而后者主要由升华界面的温度〔对应的水蒸汽饱和压力〕和箱内的水蒸汽分压所打算。因此，要使〔真空度〕和其水蒸汽分压这量。下面从“过程再现”的角度分别介绍目前所承受的搁板温度，枯燥箱内压力〔真空度〕和水蒸汽分压的掌握。一、搁板温度的掌握生物医药冷冻枯燥机均用电加热，利用掌握电加热的通断，可以便利地掌握加热量和温度。一般承受两种方式。1、阶梯式升温马上升温阶段分成假设干区段，在每区段开头时接通加热器升温。当搁板〔介质〕温度到达该段值上限时，切断加热器，保温到该段时间完毕，再转入下区段的升温。此种方式中每区段搁板的升温速率不进展掌握，但因制品升温滞后于搁板的升温，因此制品的升温速率与预定的接近。2、跟踪式升温依据制品要求的升温速率，制定出搁板升温速率曲线，将实测的搁板升温速率与对应时刻要求的升温速率曲线相比较，确定加热器的通断时间比例，并不断修正这个比例使实际升温曲线跟踪要求的升温曲线，这种方式能较准确的进展过程掌握。二、箱内压力〔真空度〕的掌握过去人们调控箱内压力的目的，主要在于提高箱内压力，可以提高升华界面允许的最高温度和供热量，从而可加快枯燥的速度。引入“过程再现性”的观点以后，人们还要用能否获得“一样的冻干条件”来重打量这些方法的优劣。箱内压力调控的方法主要有：1这是目前多数生物、医药冻干机所承受的方法，它是基于提高枯燥塔速率而提出来的。其方法是将无菌空气〔或气体，下同〕引入枯燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝外表上形成一层空气膜，因而水蒸汽的分散阻力增大，冷阱压力提高，同时使枯燥箱的压力也相应提高。2-7这种方法提高了枯燥箱的全压，改善了传热条件和提高了升华界面的最高允许温度，而水蒸汽分压稍低，有得水蒸汽的逸出，因此可以提高升华速率。但是：特别是解吸枯燥阶段与升华阶段箱内气体成分差异较大，引起较大的测量误差。②此种方法是利用降低冷阱的冷凝效率来提高箱内压力的，在开头升华阶段有大量的水蒸汽需要捕获，冷阱效率的降低无疑阻碍了升华速率的进一步提高，因此实际使用中多用于升华后期和解吸枯燥初期。③此外这种方法在冷阱入口假设气流速度大，冷凝面上聚拢的空气膜不断被冲走，因而水蒸汽简洁被捕获分散：而在气流后段空气比例越来越多，分散阻力越来越大，因而结冰较少。这种分散外表结冰的不均匀，甚至可能造成冷阱入口处的气道堵塞。调整真空泵力量法它也是基于提高枯燥速率而承受的。其方法是降低真空泵的抽