精神分裂症的研究现状及展望

精神分裂症的研究现状及展望一、病因及病理学研究1.1基因与环境互相作用现在认为精神分裂症是由遗传与环境互相作用所致的复杂性精神疾病。基于早年的遗传学研究成果曾提出精神分裂症可能涉及多个微效基因突变，近几年通过全基因组关联研究（GWASs）有了更重要的发现，几项GWAS研究已经从700多个基因中筛查出近百个与精神分裂症可能关联的易感基因。美国精神疾病全基因组研究联盟（PsychiatricGenomicsConsortium，PGC）汇总了来自19个国家60个研究所的遗传学数据，发现五种精神疾病，涉及精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、孤单症和注意缺点多动障碍还共享着同样的致病基因（跨疾病易感基因）[3]。现在认为精神分裂症的遗传风险可能涉及多个常见微效基因突变和少数高效能罕见基因变异，罕见基因变异可能占到约20%的奉献。这些发现让研究者非常兴奋，并且但愿能够继续发现抗精神病药的遗传学靶点。将来精神分裂症的遗传研究除了在研究办法上要不停改善，并且全基因组关联研究寻找疾病致病基因需要很大的样本量。如Ripke等[4]从21,000例精神分裂症患者中，筛选出22个变异在全基因组水平可能与精神分裂症关联，现在研究团体已经将样本量扩大到35,000例精神分裂症患者和47,000名健康对照，PGC的目的研究样本是100,000例精神分裂症患者，因此，将来跨国多中心的合作非常必要。精神分裂症遗传学研究者提出了这样的标语：“精神分裂症：一种最后揭示的现实（Schizophreniagenetics---arealityatlast）”[5]，反映出将来精神分裂症遗传学研究的挑战。近年来有研究者提出“精神分裂症能够解释为是个体对社会环境因素的适应障碍”[6]。即使说精神分裂症有较高的遗传度，但疾病的发生普通与多个环境因素有关，如起病于青少年后期或成年早期，在都市环境中成长、使用毒品或大麻、经受过早年创伤，特别是在胚胎发育期损伤或产伤的个体，含有更高的患病风险等。大量研究成果显示早年的社会、认知和情感发育与成年期精神健康非常重要，精神分裂症患者出现的认知变化和精神病性症状，不仅仅涉及到个体注意、记忆、信息解决速度和推理过程，还涉及社会认知领域的异常，如归因、意图、情感等[7]。社会认知是个体对别人的心理状态、行为动机和意志作出推测和判断的过程，是在特定社会环境下形成代表个体自我的一种重要过程，及个体行为的基础。因此社会认知的损害能够使精神分裂症患者体现出多个精神病性症状，如偏执妄想可能是个体对别人行为的伤害性错误归因所致。大量研究成果提示了环境因素作用的生物学基础，早年的无视或者生命周期中的环境伤害，使体内应激信号通路脱克制，从而破坏大脑神经环路的反映，如前额叶皮质功效异常，患者则体现出多个精神病性症状。并且其它的生物学机制可能也参加了环境因素对精神症状的影响，如诸多研究发现重复暴露于应激环境中，会引发哺乳动物中脑边沿系统多巴胺能神经系统在多个生物学水平体现异常，涉及分子转录水平、神经元放电活动、信号传导通路、D1或D2受体水平、电生理学水平、神经元树突构造以及多巴胺受体敏感性等方面均出现异常。因此在精神分裂症的发生中，遗传因素使个体某些神经元或神经环路在特定的发育阶段对某种环境因素更敏感，基因通过变化环境敏感性，影响到个体患病风险。而精神分裂症的发生发展，部分是由于个体对环境的不同敏感性所致，特别是在社会（social）脑发育敏感期中，负性社会应激或使用活性物质影响到脑功效。由于大脑的发育轨迹呈动态变化，且对特定环境因素敏感的时期不同，将来的研究重点则应当纵向研究基因-环境的互相作用，寻找精神病性症状发生的因素和发展轨迹，既要在研究办法学上有创新，同时需要多学科团体合作。1.2神经生化研究源于上世纪60-70年代的研究证据，如予以能增加胞外多巴胺水平的化合物，安非他命，能够诱发类似于精神分裂症样症状，抗精神病药的临床疗效与其对多巴胺受体的亲和性有关，有学者在1976提出了精神分裂症第一种病理机制假说，即精神分裂症可能是由于多巴胺受体敏感性异常所致。这60年来，“多巴胺异常”假说始终作为精神分裂症病理征的理论基础，是重要的研究方向之一，近来发现了多巴胺参加精神分裂症发病的更直接证据[8]。多项研究发现精神分裂症前驱期患者，脑内多巴胺的生成增加，活性增强，且特异性地发生在最后发展为精神分裂症的这些个体中[9,10]，不同于抑郁症患者，精神分裂症患者大脑黑质特异性地体现出酪氨酸羟化酶明显增高[9]，来自精神分裂症患者尸脑组织的研究发现患者背外侧前额叶皮质突触前D2本身受体水平增高，突触后的水平下降，且患者的D4受体水平高于健康对照6倍[11]。这些成果为“精神分裂症患者脑内从中脑投射到纹状体的多巴胺通路多巴胺水平增高，前额叶皮质多巴胺功效低下”理论提供了直接证据。综合在多巴胺系统的研究,得到必定的结论是：“最少，突触前多巴胺受体功效异常是精神分裂症的发病的一种重要状态性指标”，并且多巴胺系统其它的环节也参加了精神分裂症的发病和病程发展。来自于一组健康双生子对照者的研究发现，环境因素可引发突触前多巴胺受体功效异常[12]，这一发现与近期提出的“应激因素对易感个体多巴胺功效的不良影响可能是精神分裂症的重要病理机制之一”假说基本吻合。自上世纪80年代后期，就有学者发现精神分裂症患者脑内同时存在谷氨酸功效异常，并提出谷氨酸NMDA受体功效低下和多巴胺功效亢进是精神分裂症的重要神经生化病理机制，其中涉及谷氨酸和?-氨基丁酸（GABA）的功效失衡，引发锥体神经元的脱克制放电增加[8]。来自临床前的研究发现NMDA阻断剂能够变化多巴胺的合成、多巴胺神经元放电活动、升高多巴胺水平，来自影像学的研究发现氯胺酮能够升高多巴胺的释放[13]。谷氨酸系统异常可能与精神分裂症阴性症状的发生明显有关，并且以阴性症状为重要前驱期体现的个体,其海马谷氨酸和纹状体DOPA再摄取异常能预测其最后与否发展到精神分裂症[12]。然而，由于谷氨酸是脑内含量最丰富的兴奋性神经递质，除了调节多个神经递质的活性，同时还参加到神经发育和神经可塑性过程，并且其作用需要与GABA神经系统和胶质细胞协同产生，因此是脑内最复杂的神经递质。尽管现有研究揭示谷氨酸系统在精神分裂症病理机制中起着非常重要的作用，并且谷氨酸系统的多个环节被认为是将来抗精神病药可能的作用靶点，近来一种最有但愿的以谷氨酸环路为靶点的抗精神病药研发失败，为精神分裂症谷氨酸系统的研究蒙上一层神秘色彩，我们盼望着很快的将来有令人振奋的研究发现。1.3寻找生物标记物寻找有助于诊疗和预测治疗的生物标记物是精神分裂症研究的目的之一。特别是某些当代研究技术和办法运用于精神分裂症的研究后，人们期待着有新的发现。这里仅整顿最新的组学研究办法在精神分裂症患者中的研究成果[14]。（1）转录组学研究；转录组学是一门在整体水平上研究细胞中基因转录的状况及转录调控规律的学科，从RNA水平研究基因体现的状况。近来有约10项研究，运用转录组学研究办法来寻找精神分裂症的生物标记物。研究采用了首发未用药或抗精神病药治疗精神分裂症患者的全血样本或患者的尸检脑皮层组织，发现了数十个可能与精神分裂症患病或药品疗效有关的基因体现蛋白变化。这些基因体现产物在功效上参加调节机体的能量代谢或者免疫反映，如调节神经元的氧化磷酸化和突触可塑性、星形胶质细胞的免疫和谷氨酸代谢、少突胶质细胞的髓鞘形成等。基于这些成果设计的基因诊疗试剂盒，在各自的研究样本中诊疗精确性可达70-90%。（2）表观遗传学研究；表观遗传学研究的是在不变化DNA序列的前提下，因环境因素引发的核DNA可遗传的长久变化（如DNA甲基化、RNA干扰、组蛋白修饰等），比较适合于研究像精神分裂症这种因环境与遗传互相作用所造成的复杂疾病的病理机制。7项有关精神分裂症患者的表观遗传学研究成果中，较为一致的发现是FNDC3B（参加细胞稳定性调节）和DCTN2（编码细胞骨架蛋白）的甲基化异常。（3）代谢组学研究；机体细胞内许多生命活动是发生在代谢物层面的，如细胞信号释放（cellsignaling）、能量传递、细胞间通信等都是受代谢物调控。代谢组学是有关机体组织及体液成分的系统研究，如果说基因组学和蛋白质组学告诉我们可能会发生什么，那么代谢组学则会告诉我们确实发生了什么。过去五年有10余项研究，运用代谢组学研究办法，筛查精神分裂症患者的生物标记物，如来自于216名对照和265例精神分裂症患者的研究成果发现，精神分裂症患者血浆精氨酸、谷氨酸和组氨酸下降，鸟氨酸和脂质的磷脂酰胆碱水平升高，部分成果在其它研究中得到重复，因此研究者认为这些变化提示精神分裂症患者体内磷脂酶介导的信号传导通路活性发生了变化，或者是体内的氧化应激环境增加了脂质过氧化等。这些成果进一步来自支持转录组学的研究发现，“精神分裂症患者存在体内能量代谢异常”。汇总这些研究成果，重要的挑战是，来自不同的研究或不同办法学的研究发现存在诸多不一致，成果多是“描述性”而非“诊疗性”标记物，并且仍无法回答“研究发现的变化是精神分裂症的发病因素还是因患病所致的成果”。Weickert[15]综述了精神分裂症生物标记物的有关研究，其结论是现在尚无精神分裂症的生物标记物存在，来自于不同研究的可能的生物标记物，研究者在下结论时，都应当考虑到每项研究在样本、办法学等方面的缺点。由于精神分裂症疾病的异质性，可能涉及到多个病理机制，运用一种研究办法或来自单一系统的可能生物标记物向临床实践转化，还存在较大缺点，要找出简朴明确的精神分裂症生物标记物，尚有很长的路要走。需要有创新的思路、完善的研究方案、基于大样本的受试者、多学科团体参加，以及政府、公司及多项基金支持下，协同开展研究来实现这一目的。二、诊疗学研究过去60数年的研究提供了海量证据支持精神分裂症是一种脑部疾病，诸多研究者和临床实践者热切盼望着能将神经科学或遗传学等有关疾病病因和病理的研究发现转化到疾病诊疗分类和治疗选择判断过程中，其中最为关注的是DSM-5的修订[16]。5月DSM-5正式公布,尽管分类和诊疗原则有某些体现，如：（1）精神分裂症的初次以谱系分类，称为精神分裂症谱系及其它精神病性障碍，排列在神经发育障碍之后，提示了精神分裂症谱系障碍的发病存在一定的神经发育基础。（2）适宜简化了诊疗原则，提高了诊疗的特异性：A.取消了精神分裂症的分型；过去的分型在实践中的执行较差，并且诊疗分型的稳定性局限性、信效度低，未能在长久治疗中体现出有助于分辨患者治疗反映差别的作用。B.将紧张症单独列为一种诊疗归类，而取消了精神分裂症紧张型。C.强调纵向思维办法在疾病诊疗过程中的重要性。D.由于一级症状的非特异性，并且怪异和非怪异妄想在鉴别时信度（可靠性）较差，可能会增加误诊率，因此不再强调一级症状的必要性。但是DSM-5的诊疗原则仍然是以现象学为根据，以临床症状或综合征为基础的诊疗分类，与过去的诊疗分类办法同样，DSM-5诊疗分类办法对疾病治疗新靶点和潜在疾病机制的发现仍然没有增进作用。四年前，美国国立精神卫生研究所（NIMH）启动了“精神疾病研究用诊疗原则（RDoC）”项目[17]。这个原则涵盖了从基础到行为的多个领域，以分子、细胞、神经环路、行为以及症状学为基础的综合诊疗原则，这个原则有助于阐明从基础的神经环路功效变化到精神病理症之间的关系，目的是但愿通过整合疾病病理学资料，协助寻找新治疗靶点和提供个体化治疗的预测指标，在研究成果和临床治疗决策间，实现无缝隙匹配。即使说这个项目刚刚形成，它为将来形成以神经科学为导向的诊疗分类系统提供了重要的方向和目的。三、药理学研究精神分裂症的治疗始终是专业人员面对的重大挑战，重要因素如前所述，其病因病理复杂未明，临床特性异质多样。自氯丙嗪为代表的第一代药品上市后，抗精神病药成为精神分裂症治疗的重要手段。这些以D2受体为重要作用靶点的药品曾经协助患者走出医院大门，由于较严重的锥体外系不良反映，特别是容易引发迟发性运动障碍，并且对阴性症状、情感症状和认知损害的疗效局限性，近年来陆续被第二代抗精神病药取代。第二代药品是一大类有着不同化学构造和药理作用、治疗症状谱和不良反映发生特性的化合物。已有大量研究和荟萃分析提示这些新上市的第二代甚至第三代抗精神病药总体上疗效并未超越60年前上市的第一代药品（氯氮平除外）。如Leutch（）等[18]采用多元荟萃分析办法，分析了2种第一代药品代表氯丙嗪和氟哌啶醇和13种第二代药品在多个临床维度的效应值，成果显示这些第二代抗精神病药品在疗效上有差别，但不大；而诱发不良反映方面，体现出很大不同。在这次多元荟萃分析中，作者同时发现医生在急性治疗期更关注疗效，急性期患者的治疗脱落率与疗效明显有关。对该荟萃分析评论中，专家提出对于精神分裂症这种慢性进展性疾病，应当从全病程的角度考虑，给患者选择的每一种治疗药品，都应当根据每位患者的个体状况，在评定个体的治疗获益/风险基础上进行临床决策。对抗精神病药或抗精神分裂症新药的研发始终没有间断过，但近几年的研发似乎正进入一种瓶颈。进入21世纪以来，总计有超出200多个化合物进行了抗精神病疗效验证，自后，只有8种药品获得美国食品药品监督管理局（FDA）的同意上市，迄今为止尚没有满足上市原则的非D2受体机制药品出现。这几年实验药理学技术有很大的进步，逐步运用于抗精神病药的研发中，现在的最大争议还是：“对于这样一种复杂性疾病，应当开发选择性的单分子作用靶点（被称为是神奇的子弹，magicbullets）还是选择性的多分子作用靶点（被称为是神奇的猎枪，magicshotguns）的药品？”汇总现在抗精神病药的研发方略，涉及下列几个方面：(1)修饰现有抗精神病药机制，改善药品的疗效和安全性特性；(2)开发新型的或非D2受体机制药品；(3)开发针对精神分裂症某些特定症状的增效药品；（4）从前沿基础研究，如遗传学、神经科学等研究中发现新型作用靶点，筛选抗精神病药；（5）加强对精神分裂症早期识别和早期干预研究，但愿找出能制止或逆转精神病理症进行性发展的干预方法，这将激励从神经保护这一方向发现新型药品。这里整顿了正处在研发过程中的四种有前景的非D2受体新药[19]：甘氨酸转运体克制剂：甘氨酸转运体有两种亚型，GlyT1和GlyT2，其中GlyT1和NMDA受体交叉体现，因此GlyT1对甘氨酸和NMDA受体都有调控作用。RG1678（Bitopertin）是一种选择性GlyT1克制剂，临床前研究发现RG1678对突触可塑性有改善作用，长久治疗可提高大鼠海马的长时程增强，并对谷氨酸异常和多巴胺异常的行为都有逆转效应。该化合物已经进入临床研发期，靶症状为精神分裂症的阴性症状。遗憾的是，在3期临床研究中，2项研究失败，但在这个方向的新药研发并未终止。代谢型谷氨酸受体（mGluR）2/3激动剂：大量研究发现激活mGluRs的mGluR2和mGluR3受体亚型，可明显改善精神分裂症的阴性症状和认知损害。LY40403是一种mGluR2/mGluR3激动剂，已在动物研究和早期临床研究中体现出抗精神病的明显疗效，并发现对急性期患者的疗效优于慢性患者，在大脑构造和神经可塑性水平有改善的效果。我们期待着能在大样本人群以及其它的研究中验证这些研究成果。PDE10A克制剂：PDE10A是磷酸二酯酶(PDE)家族中一种双重PDE，降解cAMP和cGMP，在纹状体棘状神经元上体现，影响着cAMP细胞内信号级联反映，快速介导D2受体的活性反映，是抗精神病药起效的一种重要靶点。MP-10和PF-02545920是两种正在研发中的PDE10A克制剂，来自于临床前研究成果发现了其抗精神病效果，这类化合物正作为有前景的抗精神病药进行着下游的研发活动。α7烟碱样尼古丁受体(nAChR)激活剂：α7-nAChR在脑内重要调节海马和大脑皮层的认知和感觉解决过程。大量研究证明α7-nAChR激动剂、部分激动剂和正性异构调节剂，能改善如精神分裂症或阿尔茨海默病（AD）的认知损害。临床前研究和在人体的研究中已经发现α7-nAChR部分激动剂能够明显改善注意和认知功效。GTS-21（也被称为DMXB-A）和EVP-6124（选择性α7-nAChR激动剂）正被作为抗精神病药进行研发，EVP-6124已进入到3期临床研究。这些新型作用机制和靶点的药品能否真正上市用于临床，现在尚不清晰。但是从这些药品的研发过程中，协助我们进一步理解精神分裂症的疾病机制，将来仍需要有创新的研究思路、方案以及临床研究方略，以改善抗精神病新药的探索研究。四、小结通过近一种世纪的研究，积累了海量的数据和信息，我们对精神分裂症的理解仍然有限。这是一种遗传和环境互相作用所致的复杂、慢性、严重的精神疾病，现在尚未发现简洁明确的生物标记物。疾病诊疗仍然是基于现象学，通过对临床症状的识别和描述，完毕诊疗过程。治疗选择用“实验性”方式，根据患者的个体特点和药品的作用特性，权衡治疗风险和获益后进行决策。基于这种现状，对于精神分裂症这种慢性，甚至是“终身性”疾病，治疗模式正逐步地从单一药品治疗转变到医院（药品+心理）+社会（社区+家庭）的综合治疗，在现在全球化的精神疾病“去机构化”管理氛围中，对精神分裂症患者采用综合治疗能改善其治疗预后。近来的研究发现对精神分裂症患者进行训练干预，涉及认知治疗和认知行为训练治疗，能明显改善患者的治疗结局和增强大脑神经环路的功效，对新近被诊疗为精神分裂症的患者进行训练干预，能够保护其大脑在疾病早期避免发生大脑灰质的进行性萎缩。这些方法不仅仅是针对症状的治疗，而是能够变化疾病进程。因此，在将来新技术推动精神分裂症研究的同时，应用现有手段综合治疗，使患者获得最优的治疗结局，是现在临床实践者的最大挑战。五、参考文献：[1]HallerCS,PadmanabhanJL,LizanoP,etal.Recentadvancesinunderstandingschizophrenia[J].F1000PrimeReport,,6(57):1-11.[2]CampbelP.Adecadeforpsychiatricdisorders[J].Nature,,463(7277):9.[3]Cross-disorderGroupofthepsychiatricgenomicsconsortium.Identificationofrisklociwithsharedeffectsonfivemajorpsychiatricdisorders:agnome-wideanalysis[J].Lancet,,381:1371-1379.[4]RipkeS,O'DushlaineC,ChambertK,etal.Genome-wideassociationanalysisidentifies13newrisklociforschizophrenia[J].NatureGenet,,45(10):1150-1159.[5]WrightJ.Unravellingcomplexity[J].Nature,,508(7494):S6-7.[6]VanOsJ,KenisG,RuttenBP.Theenvironmentandschizophrenia[J].Nature,,468(7321):203-213.[7]TostH,Meyer-LindenbergA.Puzzlingoverschizophrenia:schizophrenia,socialenvironmentandthebrain[J].NatureMedicine,,18(2):211-213.[8]HowesO,McCutcheonR,StoneJ.Glutamateanddopamineinschizophrenia:Anupdateforthe21stcentury[J].JournalofPsychopharmacology,,29(2):97-115.[9]HowesOD,WilliamsM,IbrahimK,etal.Midbraindopaminefunctioninschizophreniaanddepression:Apost-mortemandpositronemissiontomographicimagingstudy[J].Brain,,136(11):3242-3251.[10]EgertonA,ChaddockCA,Winton-BrownTT,etal.Presynapticstriataldopaminedysfunctioninpeopleatultra-highriskforpsychosis:Findingsinasecondcohort[J].BiolPsychiatr,,74(2):106-112.[11]KaalundSS,NewburnEN,YeTetal.ContrastingchangesinDRD1andDRD2splicevariantexpressioninschizophreniaandaffectivedisorders,andassociationswithSNPsinpostmortembrain[J].MolPsychiatry,,19(12):1258-1266.[12]StokesPR,ShotboltP,MehtaMA,etal.Natureornurture?Determiningtheheritabilityofhumanstriataldopaminefunction:An[18F]-DOPAPETstudy.Neuropsychopharmacology[J].Neuropsychopharmacology,,38(3):485-491.[13]PoelsEM,KegelesLS,KantrowitzJT,etal.Glutamatergicabnormalitiesinschizophrenia:AreviewofprotonMRSfindings[J].SchizophrRes,,152(2-3):325-332.[14]PickardBS.Schizophreniabiomarkers:Translating