肺癌靶向治疗的研究进展

肺癌靶向治疗的研究进展

肺癌是目前发病率和死亡率最高的肿瘤。通讯声明。宋立华，女，山东威海人，硕士、主任医师、经济学家、博士导师。他主要从事肿瘤的临床研究。E-mail:slh9999@一,其治疗也成为人们关注的焦点。肺癌的治疗模式和药物选择正日趋多样化。传统化疗和放疗缺乏特异性,取得疗效的同时也带来较大的不良反应。靶向治疗具有高效、不良反应低的特点,越来越被认同,成为研究的热点。目前研究最广泛的靶向治疗药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)通路抑制剂、血管生成抑制剂以及多靶点抑制剂等。1表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂1.1吉非替尼首个口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂,能选择性抑制EGFR酪氨酸激酶,降低其自磷酸化作用,干扰EGFR信号转导途径,进而阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,并可诱导肿瘤细胞的凋亡。该药于2003-05获美国食品和药物管理局(FDA)批准用于既往化疗失败的晚期NSCLC的治疗。一项随机、Ⅱ期临床试验IDEAL1&2研究显示,对于含铂化疗失败的晚期NSCLC,吉非替尼可作为二线或三线治疗,具有良好的有效性和耐受性。随后的Ⅲ期临床试验ISEL研究显示,对于难治性或复发性NSCLC,吉非替尼与最佳支持治疗相比,在亚裔、女性、非吸烟、腺癌患者中,具有更明显的疗效。这些数据表明,改善患者的选择和组合策略,很可能扩大该靶向治疗的益处。INTACT1和INTACT2为2个安慰剂对照吉非替尼联合标准化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究,结果显示两组在有效率、中位生存期、疾病进展期上均无显著差异,故吉非替尼与化疗药物联合使用并不增加治疗效果。一项大型随机、Ⅲ期临床试验INTEREST研究显示,在二线治疗晚期NSCLC中,吉非替尼与多西他赛相比,风险比(HR)1.020,达到预先定义的非劣效性标准。中位生存期(MST)分别为7.6和8.0个月。最常见的毒副反应吉非替尼组明显少于多西他赛组。说明两者疗效相当,但前者具有更好的安全性,再次确定了吉非替尼是晚期NSCLC二线治疗的标准方案。在亚洲和太平洋地区国家,吉非替尼作为二、三线药物治疗晚期NSCLC已得到批准。但INTEREST研究并未根据分子标志状态进行分层分析。另一项Ⅲ期临床研究IPASS研究结果显示,对于EGFR突变的不吸烟腺癌患者,接受吉非替尼一线治疗组的中位无进展生存期(PFS)显著延长(9.5和6.3个月,HR为0.48,P<0.0001),客观肿瘤缓解率(ORR)也显著增加[71.2%对47.3%,比值比(OR)为2.75,P<0.0001]。均明显优于卡铂+紫杉醇化疗,而EGFR野生型患者中,吉非替尼组的中位PFS(1.5和5.5个月,P<0.0001)和ORR(1.1%和23.5%,P=0.0013)均不如化疗组。提示EGFR突变状态很可能是吉非替尼一线治疗疗效的决定性预测因素。目前很多研究致力于寻找TKI疗效预测指标,以确定哪些患者对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)有效,那些患者无效,取得了一些令人瞩目的结果,对临床有一定的指导意义,但仍不足以预测某一个体的确切疗效,也无法确定最佳的用药时机,只能拭目以待。1.2厄罗替尼厄罗替尼是一种有效、可逆和选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。一项随机、双盲Ⅲ期临床试验BR21显示,晚期NSCLC患者接受厄罗替尼单药(150mg/d)治疗后,厄罗替尼与安慰剂组的中位生存期分别为6.7和4.7个月,1年生存率分别是31.2%和21.5%,PFS分别为9.7和8.0周,其中位生存期、PFS及疾病缓解期较安慰剂组明显延长,1年生存率和缓解率明显提高。该项研究结果导致美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA)批准厄罗替尼可用于治疗先前至少1个化疗周期失败的晚期或转移性NSCLC。全球规模最大的靶向治疗临床研究TRUST是一项开放性、多中心关于厄罗替尼二、三线治疗晚期NSCLC的临床试验,亚洲数据结果显示,疾病控制率77%、PFS25.5周以及1年生存率60%,疗效指标超越了以往靶向治疗研究得到的疗效数据。与全球研究结果比较,亚洲患者具有更好的疾病控制率和更长的PFS,此研究再证实了埃罗替尼是治疗NSCLC的一种有效且耐受性好的药物。厄罗替尼西班牙研究分析了EGFR基因突变患者的治疗情况,从129个中心2105例患者中筛选出EGFR突变350例(16.6%),其中女性(69.7%)、不吸烟(66.6%)及腺癌(80.9%)患者突变率高。217例基因突变者接受厄罗替尼治疗PFS及总生存期(OS)分别为14和27个月。这一疗效证实了EGFR基因突变是使用EGFR-TKI个体化治疗的明确的靶点。TALENT和TRIBUTE研究显示,厄洛替尼联合常规化疗一线治疗晚期NSCLC并不能提高患者生存率。FAS-TACT研究比较了每个化疗周期内吉西他滨+铂类化疗后序贯2周厄洛替尼或安慰剂一线治疗晚期NSCLC的疗效,序贯厄洛替尼将PFS延长了31%(7.2和5.5个月,P=0.005),降低疾病进展风险达43%。亚组分析显示,无论性别和组织学类型,序贯厄洛替尼组的ORR和PFS均较单纯化疗组显著提高。厄洛替尼最常见的不良反应是皮疹,发生率约为83%,多为1~2级,且皮疹出现的程度与RR及生存期呈正相关。1.3西妥昔单抗该药是人鼠嵌合性单克隆抗体,可竞争性结合EGFR细胞外配体区,阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路,抑制肿瘤细胞生长。2004年获FDA批准作为结直肠癌的二线治疗药物。爱必妥联合顺铂/长春瑞滨(CV)与单行CV化疗相比较一线用于进展期非小细胞肺癌的FLEX试验显示,顺铂/长春瑞滨联合西妥昔单抗与单纯化疗相比,EGFR表达阳性的晚期NSCLC患者OS延长了1.2个月(OS分别为11.3和10.1个月)。该研究选择的患者为EGFR表达阳性者,是肺癌研究中第一项使用肿瘤标志作为患者筛选必要条件的临床试验。本研究首次证明,EGFR靶向药联合含铂化疗一线用于进展期非小细胞肺癌患者具生存获益,与组织类型无关。该药的不良反应主要是痤疮样皮疹(总发生率为80%~86%)、斑丘疹、脂溢性皮炎及乏力等。早发皮疹可能是西妥昔单抗治疗相关生存益处的独立预测因子。2以肿瘤血管生成为靶点的治疗2.1贝伐单抗贝伐单抗即重组人抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体,可与VEGF受体结合,阻断肿瘤血管的细胞信号转导,抑制肿瘤血管生长,抑制肿瘤细胞。ECOG-E4599研究首次证明,贝伐单抗联合化疗(紫杉醇+卡铂)较单用化疗能够显著提高复发或远处转移的NSCLC的PFS(6.2和4.5个月)、RR(35%和15%)和OS(12.3和10.3个月),显示了贝伐单抗在肺癌治疗中的重要地位。2006-10,美国FDA批准贝伐单抗联合PC方案一线治疗晚期非鳞NSCLC。AVAIL研究比较了顺铂/吉西他滨联合贝伐单抗与单独化疗在ⅢB/Ⅳ期或复发性非鳞癌且无脑转移的NSCLC患者中的疗效,化疗联合7.5或15mg/kg贝伐单抗组及单用化疗组的PFS分别为6.7个月(P=0.003)、6.5个月(P=0.003)和6.1个月,有效率(RR)分别为34.1%(P<0.0001)、30.4%(P=0.0023)和20.1%,化疗联合贝伐单抗组能明显提高患者的PFS、RR和有效缓解时间。其最常见的不良反应是高血压、蛋白尿、血栓症和鼻出血,最严重的不良反应是肿瘤相关性出血,如咯血和呕血。研究显示,鳞型细胞癌最易发生严重出血。因此,美国FDA和EMEA已批准以铂类药物为基础的化疗方案联合贝伐单抗可用于晚期非鳞癌型NSCLC患者的一线治疗。2.2血管内皮抑素血管内皮抑素可抑制内皮细胞eNOS的激活,从而抑制VEGF诱导的NO合成和内皮细胞迁移。国内24家中心开展了国产血管内皮抑素(YH-16,恩度)联合NP方案比较NP方案治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验,有效率分别为35.4%和19.5%,中位生存期分别为6.3和3.6个月,不良反应并未因加入恩度而增加,对初治与复治NSCLC均有效。恩度成为世界上第1个成功上市的血管内皮抑素。3多靶点治疗3.1索拉非尼该药是一种多靶点激酶抑制剂。主要靶点为Raf、Kit、Fit-3、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-β。54例复发或难治性NSCLC患者服用索拉非尼单药后,控制率达60%,其中29%肿瘤缩小,中位PFS为11.9周,OS为29.3周。其主要不良反应是皮疹和腹泻。一项Ⅲ期临床试验(ESCAPE)对卡铂+紫杉醇联合或不联合索拉菲尼治疗初治晚期NSCLC患者的比价,两组RR、PFS、OS差异均无统计学意义,该试验已被终止。对于晚期NSCLC患者,尽管索拉非尼单药可能产生益处,但联合化疗并不改善患者生存。凡的他尼(vandetanib,ZD6474)为一种合成的苯胺喹唑啉化合物,能选择性抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、RET和EGFR,对血管生成和肿瘤生长均有抑制作用。Heymach等将127例均接受过含铂方案的晚期NSCLC随机分为3组:多西他赛+安慰剂组、多西他赛+ZD6474100mg组和多西他赛+ZD6474300mg组,3组患者的中位疾病无进展生存期分别为2.8、4.3和4.0个月。数项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验正在进行,旨在评价ZD6474单药或联合化疗在NSCLC患者一、二、三线治疗和辅助治疗中的疗效和安全性。3.2舒尼替尼该药是多靶点酪氨酸激酶抑制剂,主要作用靶点为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、Fit-3和c-Kit,可抑制肿瘤增殖和血管生成。两项Ⅱ期临床试验对舒尼替尼用于复治NSCLC患者的疗效进行评价,有效率分别有11%和2%,疾病控制率分别为40%和21%,PFS均为12周,OS分别为5.4和8.6个月。目前数项试验正在进行,旨在评价舒尼替尼联合