【医学】伏立康唑课件

治疗严重深部真菌感染的金标准伏立康唑(威凡

)伏立康唑(威凡

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治疗严重深部真菌感染的金标准内容提要化学结构的突破和作用机理药代动力学广谱的抗真菌活性适应症临床疗效安全性和耐受性用法和用量小结伏立康唑化学结构的突破Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑说明书。氟康唑作用机制伏立康唑说明书。药代动力学吸收口服后迅速且几乎完全吸收1-2小时达血药浓度峰值(Cmax)口服生物利用度高(~96%)可允许静脉口服序贯用药吸收不受胃液PH变化影响应至少在餐前或餐后1小时口服伏立康唑Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑说明书。达到稳态浓度*体重<40kg的成人口服剂量应减半。伏立康唑说明书。给予负荷剂量可在1天内使血浆药物水平达到接近稳态浓度伏立康唑呈非线性药代动力学特性：可观察到体内药物暴露量升高的比例超过给药剂量增加的比例静脉给药负荷剂量首个24小时内6mg/kgq12h口服*给药负荷剂量首个24小时内400mgbid分布和渗透性预计稳态时表观分布容积为4.6L/kg

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提示伏立康唑在组织中分布广泛血浆蛋白结合率约为58%不受肝、肾功能受损影响伏立康唑说明书。代谢和排泄伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢CYP2C19表现出基因多态性多数为存在于血液循环中的N-氧化代谢产物，以及一些微量代谢产物N-氧化代谢产物对疗效无影响<2%的药物以原形从尿液中排出伏立康唑说明书。特殊人群的药代动力学慢性肝脏受损药物暴露量增加轻中度肝硬化患者剂量减半尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据肾脏受损不影响伏立康唑的暴露量无需调整口服剂量肌酐清除率<50mL/min者：推荐口服用药伏立康唑说明书。儿童(<12岁)目前能够确定最佳用药剂量的资料有限年龄和性别年轻的女性较男性具有更高的药物暴露量老年男性的药物暴露量高于成年男性对安全性无影响，无需调整剂量特殊人群的药代动力学伏立康唑说明书。环糊精赋形剂独特的用于抗真菌药静脉制剂赋型剂硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)

经肾脏排泄终末半衰期为1.6小时多剂量给药后无蓄积(肾功能正常者)肌酐清除率<50mL/min的患者可发生蓄积这些患者应选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊伏立康唑说明书。药物相互作用的分类不需要调整用药监察合用药物的作用并调整其剂量调整伏立康唑或合用药物的剂量并予以监察禁止合用药物相互作用：禁忌症禁忌合用的药物*原因特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁伏立康唑可使这些药物的血药浓度升高,从而导致QTc间期延长，并罕有发生尖端扭转性室性心动过速西罗莫司*伏立康唑可增加西罗莫司的暴露量利福平、*卡马西平、苯巴比妥

这些药物可减少伏立康唑的暴露量麦角生物碱类药伏立康唑可升高此类药物的血药浓度

*已进行了伏立康唑与西罗莫司和利福平药物相互作用临床研究。尚未进行伏立康唑与其它药物的相互作用研究，上述建议建立在这些药物的药代动力学特性基础上。伏立康唑说明书。

药物相互作用：双向作用药物推荐剂量(体重

40kg)监测苯妥英*增加伏立康唑维持剂量至：

静脉滴注5mg/kg，或

口服：400mg†，bid苯妥英血清浓度利福布丁*增加伏立康唑维持剂量至：

静脉滴注5mg/kg，或

口服：350mg†，bid全血细胞计数；利福布丁的不良反应

(如葡萄膜炎)*已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。†

体重<40kg的患者可将口服维持剂量从100mg增加到200mgbid。伏立康唑说明书。除非经权衡后利大于弊，否则应尽量避免伏立康唑与苯妥英和利福布丁合用药物相互作用：调整剂量和监测合用药物减少合用药物剂量监测他克莫司*†剂量减至1/3他克莫司浓度环孢素*†剂量减半环孢素浓度奥美拉唑†剂量减半不适用*停用伏立康唑时，应频繁监测环孢素或他克莫司的浓度，必要时可增加用药剂量。†已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。伏立康唑说明书。药物相互作用：监测并考虑调整剂量合用药物合用药物初始剂量调整改变合用药物剂量需要进行有关监测他汀类*

考虑减量药物毒性，不良事件

苯二氮卓类*考虑减量药物毒性，不良事件长春花碱类†

无需调整剂量药物毒性，不良事件磺脲类†

无需调整剂量血糖华发令‡及其它香豆素类抗凝剂†无需调整剂量凝血酶原时间*体外已对这些药物的相互作用进行了研究，并由此推断临床上也存在药物相互作用。†尚未进行这些药物的相互作用研究，上述建议是建立在这些药物的药代动力学特性基础之上的。‡已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。伏立康唑说明书。合用药物合用药物剂量调整监测HIV蛋白酶抑制剂*(除外茚地那韦)无需调整剂量*药物毒性

(和/或疗效降低)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)†无需调整剂量†药物毒性

(和/或疗效降低)*体外已对这些药物的相互作用进行了研究，并由此推断临床上也存在药物相互作用。†

体外已对依法维伦和奈韦拉平的相互作用进行了研究，并由此推断这两种药物临床上也存在药物相互作用。伏立康唑说明书。药物相互作用：抗HIV药药物相互作用：无需调整剂量伏立康唑与下列药物合用时无需调整剂量甲氰咪胍地高辛茚地那韦大环内酯类抗生素麦考酚酸泼尼松龙雷尼替丁伏立康唑说明书。药代动力学小结口服吸收迅速(1-2小时达Cmax)，口服生物利用度高(~96%)预计分布容积大(4.6L/kg)非线性药代动力学特性经肝脏CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代谢伴有慢性肝脏疾病的患者药物暴露量增加药物相互作用特征明显广谱的抗真菌活性概述对酵母菌和霉菌均具有抗真菌活性对多种丝状真菌具有杀菌活性曲霉菌属(包括对两性霉素B天然耐药的土曲霉菌)足放线病菌属和镰刀菌属(包括对多烯类抗真菌药，如两性霉素B耐药的临床分离菌株)对念珠菌属（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）具有强大的抑菌活性伏立康唑说明书。对曲霉菌具有强大的杀菌活性

临床分离的曲霉菌菌株的MIC90*(菌株数>10的曲霉菌属)MIC90(

g/mL)*采用NCCLS标准M38-P微量稀释法测定MIC。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*两性霉素B†敏感率(%)‡*采用NCCLS标准M27-A微量稀释法测定。†采用E试验纸条法测定。‡敏感性临界浓度标准：伊曲康唑MIC值<0.12g/mL；伏立康唑和两性霉素BMIC值<1g/mL。PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(6):1723-1727.适应症侵袭性曲霉菌病对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的感染伏立康唑说明书。临床疗效临床疗效数据侵袭性曲霉菌病(IA)曲霉菌病全球对照研究严重难治性侵袭性念珠菌病全球念珠菌血症对照研究作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析足放线病菌属和镰刀菌属感染汇总的疗效数据概述HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.全球最大规模评价伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病初始治疗方案的疗效及安全性和耐受性研究前瞻性、随机、开放、对照研究全球95个研究中心参加研究如患者对初始随机治疗药物无临床反应或不能耐受，可改用其它市售抗真菌药(OLAT)继续进行治疗独立的数据审核委员会(DRC)对感染的确定和临床反应等数据进行核定主要终点指标第12周时的临床反应总体评价次要终点指标初始随机治疗结束时的临床反应总体评价在全部84天内患者的生存情况安全性和耐受性终点指标HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.免疫功能低下既往治疗剂量下全身应用抗真菌药最长时间不能超过96小时确诊或拟诊侵袭性曲霉菌病(根据影像学、临床、真菌学指标)Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.重要的入选标准各组用药和分层情况*患者接受至少7天静脉给药后序贯口服伏立康唑治疗(200mgq12h)。†研究者被要求给予患者两性霉素初始随机治疗至少14天。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.伏立康唑组两性霉素B组首个24小时内6mg/kgq12hx2次1.0-1.5mg/kg/日†

随后4mg/kgq12h*

对IRT治疗因IRT毒性对IRT治疗

因IRT毒性有反应且耐或对其无反有反应且耐或对其无反受者继续使

应者改为受者继续使应者改为

用伏立康唑OLAT

用两性霉素B

OLAT

所有患者随后分为：继续使用伏立康唑或两性霉素B治疗改为其它市售抗真菌药(OLAT)治疗死亡/终止治疗基线访视时部分人口学特征Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.*

ANC=绝对中性粒细胞计数。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.基线访视时部分人口学特征基线访视时确定的诊断*两治疗组间比较P=0.01。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.两性霉素B组患者全部84天的分布情况Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.随机入选两性霉素B组的患者13380400121426384研究的天数病例数2例使用两性霉素B57例改用OLAT56例死亡11例治疗后继续随访

7例终止治疗12062例使用伏立康唑22例改用OLAT42例死亡5例终止治疗13例治疗后继续随访121426384研究的天数14480400病例数120随机入选伏立康唑组的患者Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑组患者全部84天的分布情况*完全或部分有效病例。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.53%(76/144)31%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例数)6050403020100伏立康唑组两性霉素B组第12周时的临床有效率按不同感染部位和基础疾病分组的临床有效率HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.有效率(%)有效率(%)有效率(%)确诊或拟诊病例临床有效率HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.有效率(%)早期并持续表现出生存益处*采用对数秩和检验统计。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.伏立康唑组两性霉素B组P

=0.02*研究的天数71%58%生存率(%)100806040200014284256708413%的绝对生存益处Kaplan-Meier生存曲线曲霉菌病作为致死原因的比较两性霉素B组中被判定为曲霉菌病是其致死原因*的患者数超过伏立康唑组两倍多13%(18/144)29%(38/133)*DRC盲态下在第84天时对患者的死因进行评价。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.曲霉菌病的致死率(%)50403020100伏立康唑组

OLAT两性霉素B组

OLAT60因不能耐受或临床疗效不佳改用OLAT的患者比例BoucherHW,etal.PosterPresentedat43rdAnnualInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy;September14-17,2003;Chicago,III.PosterM-964.P<0.00001改用OLAT患者比例(%)不良事件†*两性霉素B/OLAT=使用两性霉素作为初始随机治疗或由两性霉素B改为OLAT。

阴影部分显示各组发生率较高的不良事件。†差异>5%的不良事件。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.*两性霉素B/OLAT=使用两性霉素作为初始随机治疗或由两性霉素B改为OLAT。

阴影部分显示各组发生率较高的不良事件。†差异>5%的不良事件。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.不良事件†有临床意义的肝功能检查异常*不论基线值如何。†两性霉素B改用其它市售抗真菌药。n=给予研究药物时发生了有临床意义异常的患者数。N=给予研究药物时至少进行了一次实验室检查的患者总数。ULN=正常值上限。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.结论在第12周终点时，伏立康唑的总体反应有效率明显高于两性霉素B与两性霉素B相比，伏立康唑在早期并持续表现出生存益处伏立康唑通常较两性霉素B具有更好的耐受性和安全性HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.临床疗效数据侵袭性曲霉菌病(IA)曲霉菌病全球对照研究严重难治性侵袭性念珠菌病全球念珠菌血症对照研究作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析足放线病菌属和镰刀菌属感染汇总的疗效数据研究概述全球最大规模的评价伏立康唑作为首选药物治疗非中性粒细胞减少合并念珠菌血症患者的疗效，并与两性霉素B换用氟康唑方案进行比较的研究前瞻性、随机、开放、对照临床研究422例患者按2:1随机入选伏立康唑组或两性霉素B换用氟康唑组Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.用药方案伏立康唑静脉滴注

3mg/kgq12h

伏立康唑口服6mg/kgq12h

24小时3天

200mgbid两性霉素B静脉滴注口服或静脉滴注氟康唑0.7-1.0mg/kgqd

最长7天，最短3天

400mg/日(除非致病念珠菌可能对氟康唑耐药)两组平均疗程为15天伏立康唑组范围为1-57天两性霉素B换用氟康唑组范围为1-66天

Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.基线访视时致病念珠菌分布情况致病念珠菌伏立康唑组N=248(%)两性霉素B换用氟康唑组N=122(%)白色念珠菌107(43%)63(52%)热带念珠菌53(21%)15(13%)近平滑念珠菌45(18%)19(16%)光滑念珠菌36(15%)21(17%)克柔念珠菌4(2%)1(1%)全部370例患者中，57%的感染由非白色念珠菌引起伏立康唑组超过一半患者由非白色念珠菌感染所致Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.治疗结束后(EOT)第12周时DCR评价的临床有效率比较Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.有效率(%)治疗结束后(EOT)研究者评价的临床有效率比较Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.有效率(%)对基线访视时不同致病念珠菌，DCR评价的临床有效率比较Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.有效率(%)伏立康唑可快速清除血流中的念珠菌Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.血培养阳性的可能性伏立康唑两性霉素B-氟康唑第一次血培养阴性的时间05101520253000.20.40.60.81时间（天）临床疗效数据侵袭性曲霉菌病(IA)曲霉菌病全球对照研究严重难治性侵袭性念珠菌病全球念珠菌血症对照研究作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析足放线病菌属和镰刀菌属感染汇总的疗效数据患者特征*还包括不能耐受其它抗真菌治疗的患者。PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003;36:1122-1131.49例接受补救治疗患者的汇总分析多数患者为难治性*感染(此前经抗真菌治疗

7天且证实无效)全部患者为念珠菌血症(n=21)，播散性念珠菌感染(n=11)或其它侵袭性念珠菌病(n=17)常见基础疾病包括：癌症(特别是血液系统恶性肿瘤)和实体器官移植对各种感染类型的有效率*包括完全或部分有效病例PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003;36:1122-1131.总体有效率*为55%(27/49)对不同念珠菌感染病例的有效率白色念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌6/122/82/43/43/3近平滑念珠菌有效率(%)PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003;36:1122-1131.临床疗效数据侵袭性曲霉菌病(IA)曲霉菌病全球对照研究严重难治性侵袭性念珠菌病全球念珠菌血症对照研究作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析足放线病菌属和镰刀菌属感染汇总的疗效数据伏立康唑治疗足放线病菌属和镰刀菌属感染的有效率(汇总分析)病原体有效率(%)(n/N)尖端足放线病菌

(n=27)59%(16/27)多育足放线病菌

(n=8) 25% (2/8)茄病镰刀菌

(n=6) 50% (3/6)其它镰刀菌属

(n=9) 33% (3/9)Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.临床用药经验总结伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉菌病，与两性霉素B相比具有更好的生存益处和总体临床反应伏立康唑治疗非中性粒细胞减少合并念珠菌血症患者的疗效以及清除念珠菌的速率和效果，与两性霉素B换用氟康唑方案相当伏立康唑可有效治疗难治性侵袭性念珠菌感染伏立康唑可有效治疗足放线病菌属和镰刀菌属感染临床安全性和耐受性患者总体暴露的药量**包括全部治疗性临床试验和补救用药项目的患者。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.用药人群安全性评价的复杂性特性不同的安全性人群血液系统恶性肿瘤合并食道念珠菌病和难治性真菌感染的HIV阳性者合并念珠菌血症或曲霉菌病的非中性粒细胞减少患者伏立康唑可静脉/口服使用，且用药时间长561例患者用药时间>12周136例患者用药时间>6个月Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.安全性概述临床试验中报导最多的(任何原因)不良事件(N=1493)：视觉障碍*、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、头痛、脓毒血症、周围性水肿、腹痛、呼吸系统疾病、急性肾功能衰竭和幻觉最常见导致停药的药物相关性不良事件：肝酶升高、皮疹和视觉障碍*包括视力改变/增强、视力模糊、色觉改变和畏光等。伏立康唑说明书。安全性概述所有原因引起的最常见(>1/10)不良事件：视觉障碍发热皮疹呕吐恶心腹泻头痛周围性水肿腹痛根据ICH标准分类：很常见：>1/10常见：<1/10和>1/100少见：<1/100和>1/1000

罕见：<1/1000伏立康唑说明书。不期望出现的药物作用-所有原因(1)不期望出现的药物作用-所有原因(2)不期望出现的药物作用-所有原因(3)安全性课题视觉障碍肝脏不良事件皮肤反应视觉障碍*尚不明确伏立康唑持续用药超过28天后对视觉功能的影响。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑说明书。在临床试验中，约有30%的患者经历了视觉障碍：视力改变/增强视力模糊色觉改变畏光视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或用药剂量有关在健康志愿者研究中，视觉障碍多发生于用药后(静脉/口服)平均约30分钟内，且历时约30分钟(中位数)*对视觉的影响通常轻微，由此导致患者的停药率<1%肝脏不良事件临床试验中13.4%接受伏立康唑治疗的患者发生了有明显临床意义的转氨酶异常可能与用药剂量和/或血药浓度较高有关大多数肝功能指标异常者在用药期间无需调整剂量、或在调整剂量后/停药后可恢复正常仅有少数合并严重基础疾病的患者在应用伏立康唑期间发生了严重的肝脏反应包括临床性肝炎、胆汁郁积和暴发性肝功能衰竭(包括可致死的肝功能衰竭)常规监测肝功能如果出现明显的肝脏损害，应考虑停药Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑说明书。皮肤反应在临床试验中，常见多数为轻、中度有报告可出现光敏反应，尤其是在长期用药过程中患者在使用伏立康唑期间应避免日光照射Dataonfile.PfizerInc.,New