思与辨-NSCLC脑转移治疗选择

NSCLC脑转移治疗的思与辨本幻灯仅代表个人观点，处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。目录脑转移治疗舞台：放疗和TKI药物

放疗——地位经典不可或缺TKI药物——闪亮登场表现不俗脑转移全程管理的艺术：全脑放疗和TKI的组合搭配

NSCLC患者脑转移发生率高

EGFR突变的肺腺癌患者更易发生脑转移首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移

[1]所有NSCLC患者中40-55%的患者在整个病程的某个阶段会出现脑转移[2-3]EGFR突变的肺腺癌患者更容易发生脑转移(OR=3.83,95%CI:1.72–8.55,p=0.001)[4].1.SorensenJB,etal.JClinOncol.1988;6:1474-1480.2.ChenAM,etal.Cancer.2007;109:1668-1675.3.CeresoliGL,etal.Cancer.2002;95:605-612.4.JThoracOncol.2014Feb;9(2):195-9.Figure：手术切除的肺腺癌患者脑转移复发风险EGFR突变患者脑转移复发风险增加349%HR=4.49,95%CI:1.20–16.80p=0.026严重影响患者的生活质量预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物，EGFR-TKI被证实对于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效1.NCCNNSCLCguideline2013.v1.2.ZengYD,etal.AsianPacificiJCancerPrev2012;13:909-914.3.SoffiettiR,etal.CurrOpinOncol2012;24:679–86.NSCLC脑转移患者的生存状况放疗脑转移治疗的经典地位，不可或缺NCCN指南推荐：

WBRT和SRS是脑转移的主要治疗手段2013

NCCN

Guideline

CNS

cancerWBRT：全脑放疗SRS：立体定向治疗单独全脑放疗治疗多发性脑转移疗效有限治疗方法病灶情况中位生存(月)全脑放疗多发病灶3-8放疗＋化疗多发病灶6-10放疗＋TMZ多发病灶8-13BorgeltB,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.1980;6:1-9.BernardoG,etal.CancerInvest2002;20:293-302.CortesJ,etal.Oncology2003;64:28-35.TKI药物脑转移舞台闪亮登场,放疗之外又一利器毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障小分子TKI脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC脑转移灶有治疗作用小分子TKI能够透过血脑屏障10吉非替尼有富集于肿瘤组织的药代动力学特性易瑞沙浓度高的区域主要集中在肿瘤组织和皮肤组织，而CSF和血中易瑞沙浓度很低。研究方法：小鼠移植瘤模型，观察使用易瑞沙4小时、12小时后组织分布状态：DavidMcKillopetal,MolCancerTher(2005）.棕色脂肪脊髓皮肤移植肿瘤骨髓吉非替尼浓度增加4小时后的放射自显影切面图12小时移植肿瘤血液单剂量多剂量特罗凯®在颅内转移灶有明显浓聚JThoracOncol.2011;6:1287–1289造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶把[C11]-特罗凯®作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]-特罗凯®浓聚正常脑组织则没有[C11]-特罗凯®浓聚12吉非替尼250mg/day生物利用度60%

-吸收不受食物的影响分布容积:1600-1400LAUC5.1-5.8ug.h/mL最大耐受剂量（MTD）–700mg/day-1000mg/day厄罗替尼150mg/day同样的生物利用度59%高脂饮食可提高生物利用度至100%分布容积：136-232L，远小于吉非替尼 且在组织中的分布更少较高的AUCof15.2ug.h/mL最大耐受剂量（MTD）–150mg/dayEGFR-TKI结构和作用机制相似，但药代动力学特性不同NNNOOClFNONNNOOOO吉非替尼与厄洛替尼结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同，其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。吉非替尼在肿瘤组织中的药物浓度更高，且毒性更小。特罗凯®血脑屏障透过率和脑脊液浓度

均高于吉非替尼TogashiYetal.CancerChemotherPharmacol.2012,70(3):399-405同一研究结果的直接比较14吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比Togashietal.CancerChemotherPharmacol(2012)70:399–405.在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效没有显著差异(G1/3vs.E4/7,Fisher检验,P=1.00)CSF通透率

%P=0.042吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障.在中国的临床实验中,接受每天250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2%有临床前研究显示，当脑部肿瘤直径>0.25mm时，脑血管的通透性会增加该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障。JinZhao,etalClinLungCancer.2013Mar;14(2):188-93.VillanoJL,etal.AnnOncol,2003,14:656-8.首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究StudyTreatmentSelectionPhaseNRR(%)SurvivalHottaetal.GefitinibEastAsianretrospective5743brainmOS9.1moYiHGetal.GefitiniborerlotinibEGFRmutationretrospective1129extra-LMmOS12moPortaetal.ErlotinibEGFRmutationretrospective6982mOS12.9moChiuCHetal.GefitinibEastAsianII2150mOS9.9moKimJEetal.GefitiniborerlotinibEastAsian,never-smoker,adenocarcinomaretrospective2369.6PFS7.1mo,OS18.8moS.J.Parketal.GefitiniborerlotinibEGFRmutation,adenocarcinomaII2883mPFS6.6mo,mOS15.9moT.luchi,etal.GefitinibEGFRmutation,adenocarcinomaII4187.8mPFS14.5momOS21.9moHottaK,etal.LungCancer2004;46:255-61.PortaR,etal.EurRespirJ2011;37:624-31.Chiu

CH,etal.LungCancer,2005,47:129-38.YiHGetal.LungCancer2009;65(1):80-84.S.J.Parketal.LungCancer,77(2012)556-560.KimJE,etal.LungCancer2009;65:351–4.T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287NCCN指南明确EGFR突变患者应用TKI治疗研究作者研究名称EGFR-TKINmPFSmOS月PHR月PHRZhou,etal.OPTIMAL特罗凯®15413.1<0.00010.1622.7NS1.04Han,etal.First-SIGNAL吉非替尼428.40.0840.6127.2NS1.04Mok,etal.IPASS吉非替尼2619.5<0.00010.4821.6NS1Mitsudomi,etal.WJTOG3405吉非替尼1779.2<0.0010.4835.5NS1.185Maemondo,etal.NEJSG002吉非替尼20010.8<0.0010.3630.5NS-Rosell,etal.EURTAC特罗凯®1749.4<0.00010.4219.3NS1.04Yang,etal.LUX-3阿法替尼30813.6<0.00010.47NA-Yang,etal.LUX-6阿法替尼36411<0.00010.28NA-脑转移全程管理的艺术放疗和TKI的组合搭配TKI组合搭配一时间脑转移（无症状）无症状的EGFR突变脑转移患者——先TKI治疗进展后再进行放疗PD放疗TKI治疗无症状的EGFR突变脑转移患者

ORR83%,DCR93.0%，中位PFS6.6个月,中位OS15.9月S.J.Parketal./LungCancer77(2012)556–560最佳疗效N=28%CR—PR2383SD311PD13NA13ORR：客观缓解率；DCR：疾病控制率6.6月15.9月研究目的：一项前瞻性开放性II期临床研究，探讨EGRF突变NSCLC患者TKI治疗脑转移的疗效研究患者及治疗：纳入28例无症状或症状控制的EGFR突变的脑转移患者，接受单药TKI治疗，治疗疾病进展或出现不能耐受的毒性主要终点：RR；次要终点：PFS，OS，无局部治疗生存期，安全性数据有症状EGFR突变脑转移患者——靶放联合组合搭配二时间TKI时间脑转移放疗脑转移肺腺癌患者

EGFR-TKI与全脑放疗靶放联合的理论依据Int.J.Cancer:133,2277–2283(2013)VC2013UICC脑转移厄洛替尼与WBRT联合脑部对TKI耐受性好WBRT破坏血脑屏障在CSF中的浓度多部位转移需要WBRT放射增敏效果APJCP.2013.14.10.5699TKI同步全脑放疗及单纯全脑放疗的mPFS分别为6.0个月和3.4个月（P<0.05）TKI同步全脑放疗及单纯全脑放疗的mOS分别为10.6个月和7.7个月（P<0.05）一项回顾性研究提示TKI同步WBRT较单纯WBRT

延长脑转移患者的中位PFS6.0月、OS10.6月研究目的：探讨化疗失败的NSCLC患者，全脑放疗联合靶向治疗脑转移的疗效研究患者及治疗：纳入157例一线或二线化疗治疗失败进展为脑转移的NSCLC患者，TKI治疗联合全脑放疗,或单纯全脑放疗，治疗至疾病进展，死亡或不耐受短期疗效：RR；长期疗效：PFS，OS，1,2年的生存率TKI组合搭配三时间突变患者服用TKI过程中出现有症状脑转移——继续TKI应用并加用放疗PD脑转移TKI放疗在EGFR-TKI治疗中只出现脑转移进展的

不认为是EGFR-TKI全身获得性耐药有13%的EGFR-TKI临床获益的患者TKI应用中出现单独的脑转移进展11.CancerMarch1,20102.JClinOncol2010;28:357–60.2014NCCN指南：突变患者进展至有症状脑转移后

继续使用TKI治疗，并联合放疗一线治疗进展的EGFR突变伴有转移患者(特别是脑转移患者)可继续使用特罗凯®或特罗凯®联合放疗突变患者进展至脑转移后

继续使用TKI并联合全脑放疗，疗效确切T.Shukuyaetal.LungCancer74(2011)457–461结论：脑部病灶有效率为41%，DCR为76%，颅外病灶的PFS:171天,OS:403天研究目的：回顾性研究，探讨TKI治疗出现了唯一的脑转移进展后继续使用TKI的疗效研究对象及治疗：纳入17例EGFR突变，服用TKI有效（PR或SD）达6个月以上者，出现了唯一的脑转移进展，继续接受TKI+WBRT,观察其短期疗效,长期疗效。组合搭配四时间脑转移患者全脑放疗出现进展——后续TKI挽救治疗TKI脑转移PD放疗NSCLC脑转移患者放疗治疗进展后特罗凯®治疗BaiH,etal.AmJClinOncol2013;36(2):110-115.颅内：RR10%，DCR62.5%颅外：DCR42.5%PFS：3mMST：9.2m颅内缓解颅外缓解N%CRPRSDPDCR000000PR4100130SD2152.502811PD1537.500312结论：研究目的：探讨NSCLC患者脑转移进展后特罗凯®治疗的疗效研究对象及治疗：纳入40例NSCLC脑转移患者，既往行脑转移灶放疗，进展后特罗凯®150mg/d。治疗直至进展，死亡或毒性不耐受结论：脑颅内病灶控制的25例患者，颅外达到控制的占56%(14/25)颅外病灶控制的17例患者，仅18%(3/17)出现颅内进展特罗凯®控制颅内病灶，生存获益生存相关多因素分析：颅内病灶DCRBaiH,etal.AmJClinOncol2013;36(2):110-115.参数单因素分析多因素分析比值比95%CIp比值比95%CIp年龄1.2280.547-2.7570.618---性别1.7840.714-4.4550.215---吸烟史2.3571.054-5.2690.0372.1090.917-4.8510.079组织学1.0131.111-5.7010.976---PS2.5170.708-3.1740.0270.4330.045-4.1650.468转移灶数目1.4991.414-5.1740.290---RPA分级*2.7051.823-8.0300.0035.5650.725-42.7320.099颅内DCR3.8260.0005.2692.357-11.7790.000TKI控制颅内病灶，具有生存获益*递归分级分析(RecursivePartitioningAnalysis,RPA)总结一EGFR-TKI高血脑屏障透过率，高脑脊液浓度，给经治EGFR突变脑转移患者带来更长的PFSTKI药物和放疗组合搭配,可以更好的进行脑转移患者的全程管理1.无症状EGFR突变脑转移患者

2.有症状EGFR突变脑转移患者

3.突变患者进展至脑转移，继续TKI并联合放疗4.脑转移患者放化疗后进展，TKI挽救治疗

TKI放疗放疗放疗总结二时间TKI脑转移PDTKITKITKI放疗10/31/20237例（100%）患者脑脊液上清及细胞均检测到了EGFR基因突变两种检测方法均有较高的敏感性，数字PCR法更敏感脑脊液EGFR突变检测方法研究10/31/2023患者2013年11月起至今确诊脑膜转移患者17例签署知情同意书诊断脑脊液肿瘤细胞阳性肺部可见占位性病变并获取病理组织标本检测脑脊液EGFR突变检测脑脊液肿瘤细胞pEGFR(Tyr1068)免疫组化治疗以EGFR-TKI为基础，±鞘内注射，±WBRT肺癌脑膜转移患者前瞻性队列研究10/31/2023ICCID(16samplesfrom16patients)EGFRmutationinprimarytumorEGFRmutationstatus(byARMS)EGFRmutationstatus(byddPCR)Consistentb/ttumorandCSF?CSF-supernatantCSF-cellpelletCSF-supernatantCSF-cellp