医院培训课件：《Her2阳性乳腺癌的优化治疗》

Her2阳性乳腺癌的优化治疗主要内容Her2阳性乳腺癌的标准判读早期Her2阳性乳腺癌的辅助治疗晚期Her2阳性乳腺癌的挽救治疗--一线方案的优选--二线方案的优选--三线及以上方案的优选毒副反应的处理一、Her2阳性乳腺癌的标准判读仅供内部使用IHC检测流程和判读标准2014

2007版：30%2007版：任何比例2007版：无染色ArchPatholLabMed.2013Oct7.[Epubaheadofprint]浸润性乳腺癌—HER-2检测原则ISH检测流程和判读标准2014双探针

2007版：截断值为1.8和2.22007版：双探针检测体系仅根据HER2/CEP17比值评判最终结果。2013版：需要结合HER2拷贝数评判最终结果。ArchPatholLabMed.2013Oct7.[Epubaheadofprint]浸润性乳腺癌—HER-2检测原则（续）ISH检测流程和判读标准2014单探针ArchPatholLabMed.2013Oct7.[Epubaheadofprint]浸润性乳腺癌—HER-2检测原则（续）二、早期Her2阳性乳腺癌的辅助治疗NCCN指南的推荐赫塞汀使用的时长

拉帕替尼在辅助治疗中的价值、1、NCCN（2014）指南的推荐（一）导管癌小叶癌混合型癌化生性癌pT1,pT2或pT3;和pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶≤2mm）原发肿瘤≤0.5cm或原发肿瘤微浸润淋巴结阳性（指1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2mm的转移灶）辅助内分泌治疗±辅助化疗+曲妥珠单抗原发肿瘤>1cmPN1mipN0原发肿瘤0.6~1.0cm辅助内分泌治疗或辅助化疗+曲妥珠单抗序贯内分泌治疗考虑辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗+辅助化疗+曲妥珠单抗（1类）辅助内分泌治疗+辅助化疗+曲妥珠单抗（1类）对于激素受体阳性、HER-2阳性的浸润性乳腺癌患者，推荐辅助内分泌治疗±辅助化疗+曲妥珠单抗激素受体阳性、HER-2阳性的乳腺癌患者的全身辅助治疗组织学类型：NCCN（2014）指南的推荐（二）腺导管癌小叶癌混合型癌化生性癌pT1,pT2,或pT3；pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶≤2mm）原发肿瘤≤0.5cm或原发肿瘤微浸润淋巴结阳性（指1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2mm的转移灶）考虑辅助化疗+曲妥珠单抗原发肿瘤>1cmPN1mipN0原发肿瘤0.6~1.0cm不进行辅助治疗辅助化疗（1类）+曲妥珠单抗（1类）辅助化疗+曲妥珠单抗（1类）考虑辅助化疗+曲妥珠单抗激素受体阴性、HER-2阳性的乳腺癌患者的全身辅助治疗对于激素受体阴性、HER-2阳性的浸润性乳腺癌患者，推荐辅助化疗+曲妥珠单抗组织学类型：NCCN（2014）指南的推荐（三）-化疗方案推荐首选方案其他方案AC→T+曲妥珠单抗+帕托珠单抗，多种方案）TCH+帕托珠单抗TH方案用于低风险的I期，HER-2阳性，特别是因合并症不能使用其他方案的患者AC（多柔比星/环磷酰胺)→多西他赛+曲妥珠单抗+帕托珠单抗）FEC→曲妥珠单抗+帕托珠单抗FEC→T+曲妥珠单抗+帕托珠单抗紫杉醇+曲妥珠单抗帕托珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛→FEC帕托珠单抗+曲妥珠单抗+T→FEC（1）对于腋淋巴结阳性的HER2+乳腺癌，辅助治疗应该加用曲妥珠单抗(1类)。（2）对于腋淋巴结阴性，肿瘤T≥1cm的HER2+乳腺癌，也应该使用曲妥珠单抗(1类)。（3）曲妥珠单抗应该被视作AC-P(紫杉醇)方案的一部分，即应该与紫杉醇同时联合使用，总使用时间为1年。（4）对于T2或N1早期乳腺癌患者，可以给予帕妥珠单抗治疗。没有接受帕托珠单抗新辅助治疗的患者可以接受辅助帕妥珠单抗治疗(5)曲妥珠单抗联合蒽环类与显著心脏毒性相关。应该避免曲妥珠单抗与帕妥珠单抗与蒽环类同时联合使用。2、辅助治疗曲妥珠单抗使用时长2年是否优于1年的使用？--HERA研究报道6月辅助治疗能否替代1年治疗？--Phare

研究报道仅供内部使用HERA研究设计（1年Vs2年）一项国际多中心，开放性，随机对照Ⅲ期临床研究2001年9月开始入组，2005年3月结束入组。HER2（+）*早期乳腺癌已完成初始治疗（放疗、化疗、手术）n=5081随机观察组n=1693曲妥珠单抗2年组n=1694曲妥珠单抗1年组n=1694曲妥珠单抗剂量：首剂8mg/kg，维持剂量6mg/kg，q3w分层因素：区域年龄淋巴结状态化疗类型激素受体状态及内分泌治疗*：IHC3+或FISH+PiccartG,etal.NewEnglandJournalofMedicine.2005;353(16):1659-1672.随访8年结果：2年或1年曲妥珠单抗治疗的疗效及安全性对比20012005201320072011开始入组2年随访结果1年随访结果8年随访结果4年随访结果1年曲妥珠单抗治疗HER2（+）乳腺癌显著改善患者受益更长时间治疗(2年vs.1年)能否增加患者受益？GoldhirschA,etal.TheLancet.2013.2年曲妥珠单抗治疗较1年治疗

未显著降低DFS事件发生风险2年曲妥珠单抗治疗组1年曲妥珠单抗治疗组8年DFS风险中人数1年曲妥珠单抗组2年曲妥珠单抗组患者比例（%）（年）GoldhirschA,etal.TheLancet.2013.亚组分析：2年曲妥珠单抗治疗较1年

在不同激素受体状态下DFS无显著差异风险中人数1年组2年组患者比例（%）（年）激素受体（-）激素受体（+）曲妥珠单抗治疗1年曲妥珠单抗治疗2年曲妥珠单抗治疗1年曲妥珠单抗治疗2年GoldhirschA,etal.TheLancet.2013.15510心脏事件累积发生率（%）曲妥珠单抗治疗1年曲妥珠单抗治疗2年2年曲妥珠单抗治疗较1年心脏事件累积发生率增加自随机分组后时间（年）GoldhirschA,etal.TheLancet.2013.HER2（+）早期乳腺癌已完成初始治疗（放疗、化疗、手术）和曲妥珠单抗6个月治疗n=3384随机中止曲妥珠单抗(即6个月)n=1693继续曲妥珠单抗，最多12个月n=1691曲妥珠单抗剂量：首剂8mg/kg，维持剂量6mg/kg，q3w分层因素：激素受体状态接受曲妥珠单抗治疗的方式（序贯或同时）预设的非劣效性界值为1.15，因此当置信区间不包含1.15且其上限小于1.15时,即可认为6个月治疗不劣于标准的12个月治疗.PHARE研究设计（6月VS1年）一项多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床研究PivotX,etal.TheLancetOncology.2013;14:741-748.曲妥珠单抗治疗12个月曲妥珠单抗治疗6个月患者比例（%）HR：1.2895%CI:1.05-1.56曲妥珠单抗12个月组6个月组PivotX,etal.TheLancetOncology.2013;14:741-748.PHARE：DFSPHARE：曲妥珠单抗治疗12个月较6个月降低死亡风险HR：1.4695%CI:1.06-2.01曲妥珠单抗12个月组6个月组患者比例（%）OSPivotX,etal.TheLancetOncology.2013;14:741-748.曲妥珠单抗使用时长小结曲妥珠单抗治疗2年较1年DFS无显著改善，而不良事件发生增加PHARE没有证明6个月非劣于12个月1年曲妥珠单抗辅助治疗仍是标准治疗方案3、其他抗Her2药物（TEACH临床试验）HER2阳性完成辅助化疗，未接受曲妥珠单抗治疗的EBC2006.8-2008.5N=3161拉帕替尼1500mgqd（n=1571）安慰剂（n=1576）分层因素:初次诊断至入组时间(≤4vs>4年)淋巴结状态(阳性vs阴性)激素受体状态(ER和/或PgR阳性vsER和PgR阴性)GossP,etal.LancetOncol2013;14:88–96主要终点：DFS次要终点：至首次复发时间，至远处复发时间，OS，至中枢复发时间TEACH:主要入组标准组织学确认的I-IIIC浸润性乳腺癌当地确认的HER2IHC3+或FISH阳性（比值≥2.0）LVEF在正常范围完成辅助化疗后无论多久，至今仍然处于无病生存状态排除了使用过曲妥珠单抗的患者GossP,etal.LancetOncol2013;14:88–96TEACH入组了HER2阳性因各种原因未能使用曲妥珠单抗的早期乳腺癌TEACH：中位随访4年DFSGossP,etal.LancetOncol2013;14:88–96HR=0.83（0.70-1.00）；p=0.053TEACH：中位随访4年DFS亚组分析GossP,etal.LancetOncol2013;14:88–96方案1：随机前完成新/辅助化疗完成手术，化疗R曲妥珠单抗拉帕替尼曲妥珠单抗12w洗脱6w拉帕替尼34w拉帕替尼+曲妥珠单抗方案2：紫杉类与靶向同步使用完成手术，蒽环化疗部分R曲妥珠单抗拉帕替尼曲妥珠单抗12w洗脱6w拉帕替尼34w拉帕替尼+曲妥珠单抗紫杉类紫杉类紫杉类紫杉类完成手术R曲妥珠单抗18w洗脱6w拉帕替尼28w拉帕替尼+曲妥珠单抗多西他赛+卡铂多西他赛+卡铂多西他赛+卡铂多西他赛+卡铂曲妥珠单抗拉帕替尼方案2B：多西他赛+卡铂+靶向/show/NCT00490139随机开放标签III期临床研究N=83812007.6—2011.7计划随访10年1300个中心，50多个国家主要终点：DFS次要终点：OS，TTR，TTDR，安全性，脑转移为首发转移部位的发生率方案2B要求18w必须预防性使用G-CSF主要入组标准组织学确认的浸润性乳腺癌淋巴结阳性或淋巴结阴性且T≥1cmLVEF≥50%HER2过表达IHC3+（˃30%细胞着色）FISH+（

˃6个HER基因拷贝/单个细胞，或比值˃2.2）ER状态已知主要排除标准T4或炎性乳腺癌有严重心脏病史：CHF不能控制的心律不齐：室速，严重AV传导阻滞，室上性心律不齐需要药物控制的心绞痛有症状的心瓣膜病ECG显示透壁性心梗控制不佳的高血压（收缩压˃180mmHg或舒张压˃100mmHg）/show/NCT00490139研究进程2011年8月18日独立数据委员会按计划进行第一次中期分析：拉帕替尼单药与曲妥珠单抗单药相比达到了无效边界，拉帕替尼无法达到与曲妥珠单抗相比的非劣效假设。单独使用拉帕替尼的DFS较差。出于伦理的考虑，B组停止使用拉帕替尼。其他3组继续进行。/show/NCT00490139曲妥珠单抗12w洗脱6w拉帕替尼34w曲妥珠单抗拉帕替尼拉帕替尼+曲妥珠单抗R完成手术，化疗拉帕替尼辅助治疗研究小结TEACH中位随访4年没有显示拉帕替尼单药辅助治疗较安慰剂有DFS优势ALLTO第一次中期分析拉帕替尼单药DFS差于曲妥珠单抗单药，拉帕替尼单药组提前关闭GossP,etal.LancetOncol2013;14:88–96/show/NCT00490139三、晚期Her2阳性乳腺癌的挽救治疗仅供内部使用晚期乳腺癌的流行病学20-40%的可手术乳腺癌最终会出现复发和转移5%左右的乳腺癌患者初诊时已有远处转移1、指南推荐（或ASCO推荐）（一）卵巢去势/抑制，再按绝经后予内分泌治疗1年内接受过内分泌治疗绝经后ER和/或PR阳性HER-2阳性绝经前内脏转移绝经后绝经前内脏转移考虑开始化疗芳香化酶抑制剂或选择性雌激素受体调节剂或选择性雌激素受体降调剂卵巢去势/抑制，对于绝境后妇女，+内分泌治疗或选择性雌激素受体调节剂考虑开始化疗1年内未接受过内分泌治疗见复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗ER和/或PR阳性；Her2阳性指南推荐（或ASCO推荐）（二）ER和PR阴性；或激素难治性ER和/或PR阳性；HER-2阳性帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（首选）或曲妥珠单抗±化疗见内分泌治疗如果患者不是激素难治性乳腺癌，可考虑再给予一次内分泌治疗否是仅有骨或软组织转移或无症状的内脏转移3线后续靶向无获益或ECOG体力状况评分≥3继续HER-2靶向治疗:T-DM1其他抗HER-2治疗（曲妥珠单抗+拉帕替尼）不再考虑使用细胞毒药物治疗，改用姑息治疗ER和PR阴性；或激素难治性ER和/或PR阳性；HER-2阳性脚注：曲妥珠单抗联合蒽环类与显著心脏毒性相关。应该避免曲妥珠单抗与帕妥珠单抗与蒽环类同时联合使用之前使用过化疗联合曲妥珠单抗而没有使用帕托珠单抗的患者，考虑使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化

疗（如长春瑞滨或紫杉醇）2、一线方案的选择首选一线治疗方案帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（1类）帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇与曲妥珠单抗联合使用的一线化疗方案紫杉醇+卡铂长春瑞滨卡培他滨--化疗药物的选择要排除既往耐药的，不考虑与蒽环类联合使用--对特定的患者（例如有禁忌症或生长缓慢的激素受体阳性的

患者）可以应用化疗±曲妥珠单抗--内分泌治疗并不适用于所有受体阳性的患者，因为内分泌治疗

不能延长所有患者生存期CLEOPATRA：曲妥珠单抗/多西他赛

帕妥珠单抗

一线治疗HER2阳性MBC的III期研究*曲妥珠单抗8mg/kg起始剂量

†推荐多西他赛治疗最少6个周期；如出现不可耐受的毒性或疾病进展则允许<6个周期的治疗‡帕妥珠单抗840mg起始剂量既往未经治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌(2008-2010，N=808)曲妥珠单抗6mg/kgq3w*+多西他赛75-100mg/m2q3w†+帕妥珠单抗420mgq3w‡(n=402)曲妥珠单抗6mg/kgq3w*+多西他赛75-100mg/m2q3w†+安慰剂q3w(n=406)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素：地理区域既往(新)辅助化疗主要终点：PFS(独立评估)次要终点：PFS(研究者评估)、ORR、OS、安全性BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.CLEOPATRA：独立评估的PFSBaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.PFS(%)时间(月)HR=0.6295%CI=0.51-0.75P<0.0001100806040200010203040中位18.5个月中位12.4个月帕妥珠单抗+T+D(n=402)安慰剂+T+D(n=406)CLEOPATRA：预设亚组PFS的独立评估帕妥珠单抗更好安慰剂更好n80843237630613511425368112778919480302613763017838840812721767HR0.630.630.610.720.510.460.680.650.520.640.550.620.640.680.390.550.960.720.550.600.6495%CI0.52-0.760.49-0.820.46-0.810.53-0.970.31-0.840.27-0.780.48-0.950.53-0.800.31-0.860.53-0.780.12-2.540.49-0.800.23-1.790.49-0.950.13-1.180.45-0.680.61-1.520.55-0.950.42-0.720.49-0.740.53-0.78全组否是欧洲北美南美亚洲<65岁≥65岁<75岁≥75岁白种人黑种人亚裔内脏疾病无内脏疾病阳性阴性IHC3+未知0.200.40.61.02.0既往(新)辅助化疗地理区域年龄组种族疾病类型ER/PgR状态HER2状态其他种族FISH阳性BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.CLEOPATRA：缓解数据BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.1.51.53.88.314.620.874.665.25.54.20102030405060708090100曲妥珠单抗+多西他赛

+帕妥珠单抗(n=343)曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂(n=336)CRPRSDPD无法评估患者(%)ORR:80.2%ORR:69.3%SwainSM,etal.LancetOncol2013;14:461–71CLEOPATRA：中位随访30个月帕妥珠单抗组OS显著获益CLEOPATRA：安全性BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.不良事件(%)曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗(n=407)曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂(n=397)所有级别3/4级所有级别3/4级腹泻66.87.946.35.0脱发60.9NR60.5NR中性粒细胞减少52.848.949.645.8恶心42.3NR41.6NR乏力37.6NR36.8NR皮疹33.7NR24.2NR食欲减退29.2NR26.4NR粘膜炎27.8NR19.9NR虚弱26.0NR30.2NR周围性水肿23.1NR30.0NR便秘15.0NR24.9NR发热性中性粒细胞减少13.813.87.67.6皮肤干燥10.6NR4.3NR白细胞减少NR12.3NR14.6CLEOPATRA：帕妥珠单抗不增加心脏事件发生率

T+D(n=397)P+T+D(n=407)LVSD(任何级别),n(%)33(8.3)18(4.4)LVSD(>3级),n(%)11(2.8)5(1.2)LVEF降至<50%和自基线≥10个百分点*,n/N(%)25/379(6.6)15/393(3.8)BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366(2):109-119.LVSD=左心室收缩期功能障碍；*基线后LVEF评估患者CLEOPATRA：研究结论帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗/多西他赛一线治疗HER2+局部晚期或转移性乳腺癌较曲妥珠单抗/多西他赛改善PFS/OS独立评估结果显示中位PFS延长6.1个月几乎所有患者亚组都观察到一致的PFS改善帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗/多西他赛的缓解率更高帕妥珠单抗组轻度腹泻、皮疹、粘膜炎、发热性中性粒细胞减少与皮肤干燥的发生率升高，但这些不良事件可以控制两组心脏毒性发生率相似症状性LVSD:帕妥珠单抗+T+D(1.0%)vs.安慰剂+T+D(1.8%)BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.LVSD=左心室收缩期功能障碍3、二线化疗方案的选择使用过曲妥珠单抗的HER-2阳性患者的优选治疗方案T-DM1使用过曲妥珠单抗的HER-2阳性患者的其他治疗方案

拉帕替尼+卡培他滨曲妥珠单抗+卡培他滨曲妥珠单抗+拉帕替尼曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司？仅供内部使用曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)：

一种独特的ADC曲妥珠单抗通过硫醚连接体链接到高度强效的抗微管药物DM1靶向于HER2阳性肿瘤细胞曲妥珠单抗DM1硫醚连接体JunttilaTT,etal.BrCancerRes2011;128(2):347-356.T-DM1：联合的作用机制(MOA)曲妥珠单抗生物属性将DM1靶向输送至细胞保留曲妥珠单抗的属性：下游信号传导抑制ADCC阻止p95HER2的形成稳定的硫醚连接体阻止DM1过早的释放，DM1的过早释放会导致全身毒性DM1在细胞内的靶向输送DM1通过胞吞作用内陷DM1抑制微管聚集体，引起凋亡联合的MOATDM4370g:EMILIA研究

T-DM1vs.卡培他滨+拉帕替尼分层因素:地理区域,MBC或不可切除LABC的既往化疗方案数,内脏疾病主要终点：PFS(独立评估),OS与安全性主要次要终点：PFS(研究者评估),ORR,缓解持续时间,至症状恶化时间1:1HER2+(中心)LABC或MBC (N=980)既往紫杉类和曲妥珠单抗转移性疾病治疗进展或辅助治疗6个月内进展

PDT-DM13.6mg/kgq3wIV卡培他滨1000mg/m2口服bid,d1–14,q3w+拉帕替尼1250mg/d口服qd

PDBlackwelletalASCO2012EMILIAPFS(独立评估)BlackwelletalASCO20120.00.20.40.60.81.0024681012141618202224262830PFS时间(月)Cap+Lap(n=496)：中位6.4个月(304个事件)T-DM1(n=495)：中位9.6个月(265个事件)分层HR=0.65095%CI=0.55-0.77P<0.0001未分层HR=0.66(P<0.0001)496404310176129735335251498510049541934123618313010172544430189310Cap+LapT-DM1处危险患者数(独立评估)EMILIA第一次中期分析OSBlackwelletalASCO2012时间(月)OS0.00.20.40.60.81.002468101214161820222426283032343677.0%65.4%47.5%84.7%49646943836429624219515512997745231177321049548446139033127722018214912396674629165200Cap+LapT-DM1处危险患者数：Cap+Lap(n=496)：中位23.3个月(129个事件)T-DM1(n=495)：中位未达到(94个事件)分层HR=0.62195%CI=0.48-0.81P=0.0005未分层HR=0.63(P=0.0005)疗效中止界限：P=0.0003或HR=0.617EMILIA第二次中期分析OSVermaS,etal.NEnglJMed.2012;367:1783-91TH3RESA研究设计-2013ESMO分层因素：地区，既往针对晚期BC治疗方案数量c，存在内脏病变协同主要终点：PFS(研究者评估)和OS关键次要终点：ORR(研究者评估)和安全性Wildiers,H,etal.2013ESMOLBA15.晚期乳腺癌aHER2阳性(中心)既往≥2种针对晚期BC的HER2靶向治疗既往曲妥珠单抗、拉帕替尼和某种紫杉类药物治疗N=600T-DM13.6mg/kgQ3WIV(n=400)医生选择治疗(TPC)b(n=200)RPDPDT-DM1可选交叉a晚期BC包括MBC和不可切除的局部晚期/复发性BCbTPC可为单药化疗，内分泌治疗，或HER2靶向治疗，或某种HER2靶向药物联合化疗、内分泌治疗或其他HER2靶向药物C排除内分泌单药治疗TH3RESATPC治疗类型-2013ESMOWildiers,H,etal.2013ESMOLBA15.TPC治疗类型TPC(N=184)联合HER2靶向药物治疗，%83.2化疗

+曲妥珠单抗68.5拉帕替尼+曲妥珠单抗10.3内分泌治疗+曲妥珠单抗1.6化疗

+拉帕替尼2.7单药化疗，%16.8含T方案80.4TH3RESAPFS(研究者评估)-2013ESMOWildiers,H,etal.2013ESMOLBA15.1.00.80.60.40.20.002104681214时间(月)PFST-DM1(n=198)中位PFS=6.2个月TPC(n=404)中位PFS=3.3个月HR=0.52895%CI=0.422-0.661P＜0.0001TH3RESAPFS亚组分析(研究者评估)-2013ESMOWildiers,H,etal.2013ESMOLBA15.0.20.21256025097419147256199488813526230137所有患者＜65岁65-74岁≥75岁美国西欧其他白种人亚洲人其他012年龄国家或地区种族基线ECOGPS198164286488565161241382101151291081742461441041784868133.33.43.23.04.13.23.13.42.83.33.63.11.6404345461399171134325572218020022219191253589170177301284120136.25.86.9NE5.86.95.86.35.46.67.05.46.90.52(0.42,0.65)0.55(0.44,0.70)0.42(0.22,0.80)0.14(0.02,079)0.71(0.44,1.14)0.44(0.44,1.14)0.53(0.36,0.78)0.50(0.39,0.64)0.63(0.35,1.14)0.57(0.23,1.41)0.44(0.31,0.64)0.63(0.47,0.85)0.41(0.19,0.92)基线特征总计nn事件数中位(月)事件数中位(月)nHR*(95%CI)TPCT-DM1支持T-DM1支持TPC未分层HRNE：不可估算TH3RESA第一次中期OS分析-2013ESMOWildiers,H,etal.2013ESMOLBA15.1.00.80.60.40.20.00210164681214时间(月)OS观测到21%的目标事件TPC(n=198)：中位OS=14.9个月T-DM1(n=404)：中位OS=NEHR=0.552(95%CI0.369-0.826)P=0.0034疗效终止边界HR＜0.363或P＜0.0000013TH3RESA可测量病变患者的ORR(研究者评估)Wildiers,H,etal.2013ESMOLBA15.14/163108/345患者(%)差异：22.7%(95%CI,16.2-29.2)P＜0.0001各组发生率≥2%的≥3级不良事件Wildiers,H,etal.2013ESMOLBA15.TPC(n=184)T-DM1(n=403)任何级别≥3级任何级别≥3级非血液学不良事件，%腹泻/腹痛21.7/12.54.3/2.79.9/6.50.7/1.2AST升高/乏力5.4/25.02.2/2.28.4/27.02.2/2.0无力/蜂窝组织炎15.8/3.32.2/2.215.6/1.21.0/0.5肺栓塞/呼吸困难2.2/9.22.2/1.60.5/9.90.5/2.0血液学不良事件，%中性粒细胞减少21.715.85.52.5发热性中性粒细胞减少3.83.80.20.2贫血10.32.78.92.7白细胞减少6.02.70.70.2血小板减少3.31.615.14.7bEMILIA&TH3RESA研究结论EMILIA研究证实对于曲妥珠单抗治疗进展后患者T-DM1疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨PFS显著改善HR=0.66(P<0.0001)OS显著改善HR=0.68(P<0.001)TH3RESA再次证实了EMILIA研究的结果，证实了T-DM1在既往接受抗HER2治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的获益一致，T-DM1与TPC相比疗效和安全性佳PFS显著改善HR=0.528（P<0.0001)中期OS支持T-DM1，但终止边界的疗效无交叉HR=0.552(P=0.0034)安全性和ORR支持T-DM1Wildiers,H,etal.2013ESMOLBA15.VermaS,etal.NEnglJMed.2012;367:1783-913、三线及以上方案的选择取决于患者一线和二线所用的方案包括T-DM1、内分泌治疗或化疗联合曲妥珠单抗（一些病例使用拉帕替尼）、拉帕替尼+曲妥珠单抗如果患者没使用过帕妥珠单抗，可选用帕妥珠单抗仅供内部使用四、毒副反应的处理各研究证实曲妥珠单抗治疗的心脏事件发生率均低1.RastogiP,etal.2007;2.PerezEA,etal.20083.SlamonD,etal.2009;4.ProcterM,etal.2010NCCTGN9831AC

TH(n=570)23.3%BCIRG006AC

TH(n=1068)32%BCIRG006TCH(n=1056)30.4%NCCTGN9831AC

T

H(n=710)2

2.8%HERACT

H(n=1682)40.8%时间(年)累积发生率(%)NSABPB-31AC

TH(n=947)13.8%0246810012345*心脏事件:CHF或心源性死亡长期随访显示，曲妥珠单抗治疗一年后的心脏事件*累积发生率维持低