PK基础参数浓度AUC=曲线下面积=药物暴露的时间

临床药代动力学争论及相关问题北京协和医院临床药理中心胡蓓1概念药代动力学〔PK〕药效动力学〔PD〕PK/PD治疗剂量途径血浆浓度效应作用部位2PK根底定义药物代谢动力学=药物在体内发生了什么3PK根底定义吸收分布消除

Resorption=Absorption+firstpasseffect4PK根底吸取吸取=药物从给药部位转移到四周的组织5PK根底吸取口服进入

剂量例如：药物S已不是吸取的问题了肠壁肠腔体循体吸取代谢代谢测量部位粪便小肠肝首过效应〔两局部〕6PK根底吸收分布消除

7PK根底分布蛋白结合

f(u)=1n[P]1+[K]+[D][P]：蛋白浓度n：固定作用部位的数量[K]：亲和常数[D]：药物浓度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500药物浓度a-酸性糖蛋白白蛋白碱性药物酸性药物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更简洁被饱和8PK根底吸收分布消除

9PK根底消退代谢吸取和分布Ⅰ相代谢例：CYP酶－微粒体Ⅱ相代谢例：磺基转移酶－胞浆排泄10代谢PK根底消退化合物Ⅰ相代谢产物Ⅱ相代谢产物活动酶酶毒性11PK根底消退代谢肝代谢，还有肠、肺、血液…

代谢=酶类

抑制、诱导、互动基因、年龄、环境的影响区域内和区域间的个别差异性

P450所涉及的药物代谢%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同诱导可能不同12PK根底消退肠肝循环肝胆汁肠药物和代谢物的消退13尿排泄的机制4.肾小球过滤+分泌物+重吸取PK根底消退0＜CLR＜625ml/min－在pH=6环境下非离子化的亲脂性化合物14PK根底参数不同剂型承受不同的给药途径血液样品尿，粪便，胆汁…15PK根底参数Cmax浓度吸收（主要的）分布消除时间＋＋Resorption16PK根底参数浓度CiCi/2t1/2分布+消退纯粹消退时间17PK根底参数浓度AUC=曲线下面积=

药物暴露的评估时间18I期临床药代动力学争论的方案设计SFDA指导原则依据药物的特点设计争论19制定I期临床争论方案常常遇到的问题如何确定起始剂量如何进展剂量分组如何确定最大耐受剂量为什么要进展单剂给药的药代动力学争论为什么要进展多剂给药的药代动力学争论是否需要进展特殊人群的药代动力学争论是否需要进展代谢产物的药代动力学争论20 起始剂量：来自动物试验未观看到不良反响的 剂量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕换算成人体剂量后的一个重量 〔e.g.,halflogorless〕。制定I期临床争论方案常常遇到的问题21确定起始剂量的原则：安全、科学确定起始剂量参考的文献：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期争论起始剂量确实定FDA对于I期临床争论提出了人体等效剂量HED(humanequivalentdose)的概念，从动物试验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。22GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteersU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)July2023PharmacologyandToxicologyI期争论起始剂量确实定23动物品种小鼠b大鼠b比格犬b成人b标准体重/kg0.020.1510.060.0表面积/m20.00660.0250.51.62体重系数0.08980.08860.10770.1057系数S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：150g〔标准体重〕大鼠用5mg.kg-1，求成人〔标准体重〕的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量为：Db=Da.Rab。Db=Da.Rab〔Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1,Rab是换算系数〕举例：I期争论的起始剂量确定引自：24举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致消逝严峻毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以连续研发。另一方面，假设选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源铺张，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的争论结果综合考虑。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则〔其次稿〕2023年三月尚未公布25举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反响及可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床争论指导原则》。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则〔其次稿〕2023年三月尚未公布26举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可承受非临床试验中非啮齿类动物NOAEL〔未观看到不良反响的剂量〕的1/5，或者更高。假设为国外已进展临床试验的新化合物，已有牢靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床争论数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以承受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则〔其次稿〕2023年三月尚未公布27举例：抗肿瘤药的剂量递增耐受性试验：剂量间隔可先大后小举例：改进Fibonacci固定百分数递增法，即确定初试剂量后，其次剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比其次剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后的各级均应比上一级多33%。对于细胞毒药物，剂量渐渐递增到MTD就可停顿爬坡。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则〔其次稿〕2023年三月尚未公布28举例：抗肿瘤药的剂量递增 有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观看到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观看到了明显疗效，也照旧建议争论更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。假设剂量递增到观看到疗效后，连续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进展下一步的争论。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则〔其次稿〕2023年三月尚未公布29I期争论方案的设计问题如何确定最大耐受剂量？ 遇到不良大事是否立刻停顿试验？ 已到达方案预先设计的最大耐受剂量是否停顿试验？毒性分级表〔轻、中、重、危及生命〕常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未到达最大耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能到达有效剂量。推举使用毒性分级表30GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril202331

Mild(Grade1)Moderate

(Grade2)Severe(Grade3)PotentiallyLife

Threatening

(Grade4)ALP1.1-2.0xULN2.1-3.0xULN3.0-10xULN>10xULNALT,AST1.1-2.5xULN2.6-5.0xULN5.1-10xULN>10xULNBilirubin*1.1-1.25xULN1.26-1.5xULN1.51-1.75xULN>1.75xULN*whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest举例：FDA毒性分级表32举例：抗肿瘤药的毒性反响观看和评价 不良反响性质和严峻程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反响标准〔美国国立癌症争论所[NCI]的常见毒性反响标准〔CommonToxicityCriteria，CTC〕进展。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则〔其次稿〕2023年三月尚未公布33举例：抗肿瘤药的剂量递增 为避开更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用完量少的可到达评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但假设某一剂量并无毒性或很小毒性反响，少于3名受试者也是可承受的。假设消逝明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反响，则该剂量水平应连续增加3例受试者，如不再消逝，可进入下一剂量组，如仍消逝，则停顿剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料前方可进入下一个剂量水平。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则〔其次稿〕2023年三月尚未公布34举例：抗高血压药的耐受性争论 应当进展单次和屡次给药的人体耐受性争论，争论中可以同时观看试验药物的降压效应、主要不良反响的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。抗高血压药物临床试验技术指导原则〔其次稿〕2023年三月尚未公布35I期临床试验中耐受性试验与

药代动力学的关系单独的耐受性试验与耐受性试验结合的药代试验

Intensive药代试验36SFDA指导原则：临床药代动力学试验安康受试者的药代动力学单次给药〔线性药代动力学争论〕屡次给药〔稳态药代动力学争论〕食物的影响药物–药物相互作用代谢产物的PK37SFDA指导原则：临床药代动力学试验特殊人群的药代动力学肝功不全肾功不全老年人儿童其他：患者及不同种族38举例：抗高血压药的药代动力学争论 “应当进展具体的人体药代争论，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进展特殊争论，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进展特殊争论。高血压药物常与其他药物合并使用，应当进展相关药物的药代相互作用争论。同时进展药代/药效争论，可以供给额外的信息。”抗高血压药物临床试验技术指导原则〔其次稿〕2023年三月尚未公布39单剂给药〔线性〕药代动力学争论 开放、随机、穿插、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、穿插、单剂、多周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计药代动力学临床试验的设计40多剂给药〔稳态〕药代动力学争论 开放、随机、平行、多剂给药试验设计 双盲、随机、平行、多剂给药试验设计药代动力学临床试验的设计41药代动力学临床试验的设计食物对药代动力学的影响 开放、随机、穿插、单剂、两周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计42药代动力学临床试验的设计特殊人群的药代动力学争论：设计试验时有特殊考虑 肝功能不全患者的药代动力学 肾功能不全患者的药代动力学 老年受试者的药代动力学 儿童受试者的药代动力学43受试者的数目 SFDA指导原则：至少8例 一般不需要依据统计学的把握度进展计算药代动力学临床试验的设计44受试者的性别SFDA指导原则：男女各半〔在使用盲法时可能消逝数目不等的状况〕药代动力学临床试验的设计45受试者的入选剔除标准 依据SFDA指导原则 因试验方案而异药代动力学临床试验的设计46取血点的设计〔生物等效性试验的要求与此全都〕 SFDA指导原则：至少9个点 避开第1个取血点是Cmax 在消退相应至少有3个取血点 取血至3-5个消退相半衰期或血药浓度降至 Cmax的1/10-1/20。药代动力学临床试验的设计47药时曲线与采样时间的关系Conc.Cmaxtmax标准曲线下限浓度太高Time开头采样时间太晚标准曲线上限Cmin<1/10~1/20AUC0-tAUC0-∞≥80%完毕采样时间太早开头采样时间适宜48I期争论方案的设计问题单剂药代动力学争论的目的线性药代动力学的推断方法为什么要设置至少3个剂量组相关分析法等效性分析法Power模型49药代动力学临床试验实例1 Singledose:25,50,100mg threewaycross-overstudySNF的单次给药药代动力学争论50StudyDesign25mg50mg100mg50mg100mg25mg100mg25mg50mg

Oneachdosingday,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.Day8Day15Day1Group1Group3Group251Concentration-timecurveofSNF010020030040050060070080090004812162024Time(hr)ng/ml25mg50mg100mg52LatinSquare设计存在：ABC,BCA,CAB缺少：CBA,ACB,BAC试验设计不是很均衡。53双拉丁方设计照旧12位受试者。分为6组，每组2人。试验设计更加均衡。有利于削减给药挨次和试验周期的影响。54Williams设计组号1234AABCDBDABCCBCDADCDAB55将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间的数据分别进展药代动力学参数的估算，求得新药的主要药代动力学参数，其中口服给药包括：Ka〔吸取速率常数〕、Tmax〔峰时间〕、Cmax〔峰浓度〕、AUC〔血药浓度-时间曲线下面积〕、Vd〔表观分布容积〕、Kel〔消退速率常数〕、t1/2〔消退半衰期〕、CL〔去除率〕等。静脉注射包括：t1/2(a)、t1/2(b)、K12、K21、K10、Vd、CL(T)、AUC等。药代动力学参数的估算 56

可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用电子计算机程序处理数据应指明所用程序的名称和版本。药代动力学参数的估算 571. 以每个动物的参数为根底，通过给药剂量与各个动物的AUC和Cmax的相关分析，得到直线回归方程的相关系数，再对相关系数进展t检验或r检验。检验结果为统计学显著相关时，认为在被检验的剂量范围内药物的机体暴露与剂量的增加成比例。线性范围的评价方法58线性范围的评价方法59线性范围的评价方法602. 承受生物等效分析的方法将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax和AUC与其中一个剂量组的相应参数进展比较，计算其比值(F)的90％置信区间，以该区间在(Cmax)和(AUC)之间为等效，并且推断Cmax和AUC的增加与剂量的增加成比例。如F值的90％置信区间在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC0-∞)之外则推断Cmax和AUC的增加与剂量的增加不成比例。线性范围的评价方法61

AUC0-∞CmaxMean*90%CI+Mean*90%CI+10mg:5mg1.101.02-1.191.080.92-1.2515mg:5mg1.131.04-1.210.930.76-1.09CVw(%)#10.2419.42*=geometricmean+=Lowerlimit-Upperlimit#=within-subjectcoefficientsofvariation=SQRT(exp(MSE)-1)x100,whereMSEistheresidualerrorfromtheANOVA线性范围的评价方法623. 承受Power模型〔Gough等1995年提出〕分析PK参数〔如Cmax和AUC0-t〕与剂量之间的相关关系。其定义为：

Ln(PK)=Ln()+*Ln(Dose)+error.这里假设PK参数和剂量水平的关系为：PK=*Dose^()线性范围的评价方法63 参数被称为比例常数〔proportionalityconstant〕，它和剂量水平与PK参数水平之比相关。参数被称为模型的外形参数〔shapeparameter〕，由于它定义了剂量与PK参数的相关关系曲线的外形。应留意的是，PK参数的剂量比例只依靠于参数值。假设参数值接近于1，则剂量比例能够确立。相反，假设参数值接近于0，则PK参数与剂量相互独立，不存在比例关系。线性范围的评价方法64PK=

*Dose^(

)=0=1=2DosePK线性范围的评价方法65 在实际应用中，将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax和AUC进展方差分析。使用SPSS软件时，将经对数转换的药代参数作为因变量，受试者为随机因子、周期为固定因子，经对数转换的剂量〔lnDose〕为协方差变量，选择GLM单因素方差分析〔GeneralLinearModel_Univarite〕。显著性水平设为0.1。运算之后程序可以给出lnDose的系数，即外形参数。程序亦可以给出其90%的置信区间，如在的范围至内，可认为剂量比例能够确立。线性范围的评价方法66线性范围的评价方法67CssmaxCssminCav

TimeConc.多剂药代动力学争论68给药间隔等于T1/2首次剂量是维持剂量的1-3倍69100mg,multiple-dosestudySNF的屡次给药药代动力学争论70StudyDesignn=11DAY1 2 3 4 5 6 7Dose100mgPKTrough&peakconcentrationOnday1andday7,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.71Concentration-timecurveofSNF0200400600800100004812162024Time(hr)ng/mLDay1Day772StudyDesign:SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08:00,14:00,20:00and02:00for48hours(Days2and3).29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3.DrugX屡次给药药代动力学争论73Concentration-timecurveofX74SFDA指导原则：临床药代动力学试验进展PK/PDLink争论的先决条件 依据新药本身考虑是否有必要 是否有适宜的PD评价指标 特殊的软件药代/药效动力学链式争论75药物浓度时曲线‘机体对药物的作用给药xPK/PD建模

链式模型

浓度-效应给药x药效时间曲线药物对机体的作用药代/药效动力学链式争论76链式模型-链式模型的定义链接PK模型到PD模型链接浓度到效应-很多不同的链式模型，但可归为：浓度和效应的直接链接，直接链式模型间接链式模型，时间延迟药代/药效动力学链式争论77直接链式模型定义药时曲线伴随药效时间曲线在Cmax处观看到Emax(最大效应)药物浓度下降的同时效应强度下降药代/药效动力学链式争论78Emax

模型假设在血浆浓度和效应可直接链接直接意味着浓度CA立刻给出效应EA：无时间延迟(相像的tmax),因此血浆浓度Cp反映了作用部位的浓度定义 Emax为最大效应(依靠于系统的效应) EC50:给出50%Emax时的血浆药物浓度Emax=efficacy,maxresponseEmax/2EC50

=potency药代/药效动力学链式争论79由Emax模型引申出的效应模型-最常见的引申模型Emax到达100%的Emax模型线性模型Sigmoidal模型或sigmoidalEmax或HILL模型理论上,g是一个整数假设C=C50,不管g为何，E=Emax/2当g=1时，双曲线是特殊的sigmoidal模型假设g>1,关系是先凹(C<C50),后凸(C>C50)，总体上是S形曲线关系(在线性坐标时)。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLESOFC50)EFFECT(FRACTIONSOFEmax)g=0.5g=5g=2g=1药代/药效动力学链式争论80

间接链式模型定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观看到Emax(最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降药代/药效动力学链式争论81定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观看到Emax(最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降滞后环典型的间接模型药代/药效动力学链式争论间接链式模型82间接链式模型

效应隔室方法 MadepopularbySHEINER(1979).1. 在血浆浓度Cp和效应部位之间引入一级吸取动力学，k1e和ke0是微小的常数2. 估量参数使Ce与效应同步3. 给出Ce的直接浓度－效应关系PKmodelforCpk1eEffectsiteCeke083-

假设在血浆浓度和效应之间间接链接-

间接链接意味着CA给出效应EA

:存在一个时间的延迟因此血浆浓度PlasmaCp不能反映作用部位的浓度定义Emax:为最大效应EC50:给出50%Emax时的受体部位药物浓度Ke0:

在血浆和受体之间的平衡常数间接链式模型

效应隔室方法84定义效应部位的浓度(Ce)确实伴随效应时间曲线变化在Cmax消逝时观看到Emax(最大效应)在Ce与效应之间存在直接关系Ke0:在Cp与效应之间校正时间延迟CpCe在Ce与效应之间存在直接关系间接链式模型

效应隔室方法85争论药物S1:

在口服和静脉给药后建立S1的PK/PD模型举例1:S186 争论静脉和口服给药后S1的PK/PD特征。争论目的49/102举例1:S187 PD参数或生物标志物的选择BiomarkerXBiomarkerX随给药浓度的上升而降低举例1:S188争论方法药代动力学PK采样时间=PD测量时间:PK/PD建模药效动力学:作用机制为直接关系〔临床终点〕IV和PO数据共同建模比较两种给药途径的PD参数举例1:S189PK/PD建模 PK/PD模型:与受体的直接关系

抑制性sigmoidalEmax

模型:

随血浆浓度(Cp)变化与基线值相比的降低举例1:S1E0:BiomarkerX基线值，Imax:给药后与基线相比最大抑制百分比，IC50:到达最大抑制效应时的浓度，:Sigmoidicity因子，Cp:血浆药物浓度90在静脉和口服给药后，在BiomarkerX

和

S1血浆浓度之间PK/PD关系举例1:S1争论方法91结果:IV/PO的比较举例1:S1050100150200250110100100010000100000S1(ng/ml)VEB(Beats/min)ObserveddataafterPOadmPKPDmodelafterPOadmObserveddataafterIVadmPKPDmodelafterIVadm92结论-S1的浓度与BiomarkerX直接相关确认了

S1的药效作用-最大效应约为90%几乎恢复正常:疗效好-在静脉给药和口服给药之间，EC50不同存在一个或几个活性代谢产物的征兆，且浓度在口服给药之后>>静脉给药之后典型地由口服给药后的首过效应代谢所致BiomarkerX举例1:S193

Cmax

Tmax

半衰期线性药代剂量范围蓄积比

PK/PD&PopPK与II期给药方案关系亲切的药代参数94结果的分析是很多争论报告中缺乏的，争论者应当对争论结果逐一进展分析。例如： 可耐受剂量范围与有效浓度的关系 Cmax、Cav与有效浓度的关系 Tmax与起效时间的关系 T1/2、AUC与给药频率的关系 性别、特殊人群、药物-药物相互作用等因素与剂量 调整的关系I期争论数据如何支持后续争论ICHE395I期争论质量对后续争论的影响 安全性数据的收集与评价：是否连续开发 PK数据的准确性：给药方案是否正确 产品说明书的内容96 I期临床争论的目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。是在人体上进展新药争论的起始期，为制定给药方案供给依据。I期临床争论可为后续争论供给以下数据〔可掩盖将来药品说明书的大局部内容〕：人体最大耐受剂量〔MTD〕---耐受性试验线性药代动力学范围〔Cmax、AUC、Tmax、t1/2〕---单剂PK研 究稳态参数〔蓄积比与波动系数〕---多剂PK争论有效剂量范围---PK/PDLink服法---进食对口服吸取的影响、半衰期对给药次数的影响剂量调整---特殊人群用药指导、药物-药物相互作用、代谢产物PK不良大事I期争论的目的与作用★说明书★97I期临床药代动力学争论方案实施I期临床争论室组织构造硬件设施质量把握人员培训98I期临床试验争论室的组织构造与治理以北京协和医院I期临床争论室为例99SOP和质量保障第一章:I期临床争论室的SOP其次章:质量保障体系的SOP第三章:生物分析试验室的SOP第四章:临床试验过程的SOP第五章:试验室安全性检查的SOPSOP总数：157个各种工作表单：196个Updated:Oct24,2023100I期试验三大关留意点

药品治理/样品治理/急救技术支撑临床试验药品及各类标准品均有专人专柜治理，严格执行SOP临床试验生物标本严格依据方案和SOP采集、转运、保