血糖治疗达标中的安全性隐患（课件）

血糖治疗达标中的平安性隐患糖尿病患者更应关注用药平安终身服药老年人居多数并发症服用多种药物关注患者药品安全性重视降糖药平安性迫在眉睫2004年美国中毒控制中心协会〔AAPCC〕中毒数据2004AnnualReportoftheAmericanAssociationofPoisonControlCentersToxicExposureSurveillanceSystem严格掌握适应征注意药物的不良反响、禁忌、慎用、相互作用等熟练掌握药物的作用机制平安合理应用降糖药的内容降糖药物分类抗高血糖药：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮

-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖降血糖药：磺脲类可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素降糖药物平安性解析双胍类噻唑烷二酮类胰岛素促分泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素

-糖苷酶抑制剂双胍类：作用机制和适应症改善周围组织胰岛素受体与胰岛素的结合和受体后的作用，改善胰岛素敏感性增加根底状态下葡萄糖的无氧酵解和利用抑制肝糖的产生和输出增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢适应症首选肥胖的2型糖尿病1型糖尿病，与胰岛素合用双胍类的不良反响——乳酸酸中毒乳酸酸中毒是双胍类最主要的不良反响苯乙双胍由于出现严重的乳酸酸中毒，已退市二甲双胍乳酸酸中毒发生率为3/10万人年，死亡率是50％1潘长玉主编?Joslin糖尿病学?14版，北京：人民卫生出版社；2007.CarbohydrateMetabolismOctober2005葡萄糖丙酮酸乳酸果糖-6-磷酸3-磷酸甘油醛＋磷酸二羟丙酮2ATP(净产量)2ADP+2Pi葡萄糖-6-磷酸果糖-1,6-二磷酸果糖-1,6-二磷酸合成酶磷酸果糖激酶葡萄糖-6-磷酸酶己糖激酶/葡萄糖激酶Pi人体内乳酸的产生双胍类增加根底状态下葡萄糖的无氧酵解和利用糖酵解途径是指在细胞质中葡萄糖分解生成丙酮酸的过程在有氧条件下丙酮酸可进一步氧化分解生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环，生成二氧化碳和水在缺氧的条件下丙酮酸被复原为乳酸缺氧条件下丙酮酸产生乳酸CMAJOURNAL1977;116:1034-1038.

医学综述2005年第11卷第3期249-251.当缺氧导致过量的复原性的NADH蓄积时，就激活了此代谢通道丙酮酸乳酸NADNADH+H+NADHH2O+ATPO2细胞质线粒体211：乳酸脱氢酶2：电子传递系统糖酵解肾功能不全心衰及严重心肺疾病严重感染和手术低血压和缺氧酗酒二甲双胍禁用葡萄糖双胍类药物引起乳酸酸中毒增加葡萄糖在组织的利用，降低血糖抑制肌细胞中微粒体膜的磷酸化作用，提高糖的无氧酵解；阻止肝细胞胞浆丙酮进入微粒体，抑制肝脏和肌肉等组织摄取乳酸，导致乳酸增加伴有肝、肾功能不全的患者更易发生人民军医1995年第10期(总第431期)

；内科急危重症杂志2005年第11卷第4期；内科急危重症杂志第2卷第2期(1996)8多发性骨髓瘤

低血容量屡次使用造影剂造影器官和注射部位糖尿病肾功能不全造影剂肾病确切危险因素可能危险因素造影剂的肾损害……MissonRT,etal.WestJMed1985May;142:657-664.血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍

准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用1格华止产品说明书〔英文〕急性肾功能不全血管内注射碘剂造影乳酸性酸中毒二甲双胍血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等肾功能不全分期肾脏损害伴GFR正常或增高，GFR≥90mL/min/1.73m21期肾脏损害伴GFR轻度降低，GFR60-89mL/min/1.73m22期GFR中度降低，GFR30-59mL/min/1.73m23期GFR重度降低，GFR15-29mL/min/1.73m24期肾衰，GFR<15mL/min/1.73m2或透析5期K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforchronickidneydisease.AmJKidneyDis2002Feb;39(2Suppl1):S1-246.肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒31.格华止说明书.2.JAmSocNephrol16:S7–S103.盐酸二甲双胍说明书.血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL，女性≥1.4mg/dL1肌酐去除率<60ml/min2肾功能不全患者禁用二甲双胍禁用二甲双胍肝功能不全乳酸主要在肝脏进行有氧代谢乳酸增加乳酸性酸中毒肝功能不全患者禁用二甲双胍禁用二甲双胍二甲双胍——心血管禁忌1.EurHeartJ2007;28:88-136.2.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.严重心肺疾病患者慎用——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰患者禁用——2007年ADA糖尿病指南二甲双胍：其他不良反响维生素B12吸收不良，但极少引起贫血长期使用者中发生率30％，血清VB12下降29％1维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用消化道反响常见，发生率5－20％2金属味、厌食、腹泻、恶心、呕吐、胃胀等小剂量开始，逐渐加量可使病症减轻体重减轻1.潘长玉主编?Joslin糖尿病学?14版，北京：人民卫生出版社；2007.2.BaileyCJ,NEnglJMed1996;334:574-579二甲双胍其他本卷须知不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用65岁以上老年患者慎用不推荐80岁以上的患者使用与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，二者合用时应密切监测肾功能二甲双胍可增加华法令的抗凝倾向二甲双胍主要不良反响是乳酸酸中毒血管内造影前后48小时暂停服用肝功能不全患者禁用肾功能不全患者禁用严重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用小结降糖药物解析双胍类噻唑烷二酮类胰岛素促分泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素

-糖苷酶抑制剂PPAR

RXRPPAR冲动剂基因转录蛋白合成mRNA增加对胰岛素的反响

–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮类(TZD)：作用机制TZD的不良反响——液体潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3液体潴留肾衰患者慎用TZD肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，可使心衰风险增加JAmSocNephrol16:S7–S10PresentationonADA2007

67thAnnualScientificSessions

罗格列酮增加心肌梗死风险2007年新英格兰杂志荟萃分析罗格列酮增加心血管死亡风险2007年新英格兰杂志荟萃分析心血管死亡风险心梗风险罗格列酮〔文迪雅〕P=0.03P=0.06荟萃分析：42项RCTn=27790用药时间不少于24周各组治疗时间相近罗格列酮与心血管风险ADA强烈建议使用罗格列酮的患者向医生咨询罗格列酮——心血管禁忌1.EurHeartJ2007;28:88-136.2.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.心功能NYHA3、4级心衰禁用1——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用2——2007年ADA糖尿病指南机制不明超敏反响代谢异常CYP2E1导致的氧化应激PPAR

受体影响肝脏星形细胞的功能可能原因3TZD的不良反响——肝脏损害TZD经存在于肝脏微粒体的细胞色素P450同功酶CYP2C8代谢，很小局部经CYP2C9代谢1,21.文迪雅药品说明书2.李家泰主编.临床药理学(第二版).北京：人民卫生出版社.1998年3.DiabetesMetab(Paris)2001,27,305-313血清转氨酶升高〔ALT>正常上限的2.5倍〕者禁用开始用药前应检测肝脏转氨酶，服药后定期复查肝功能不全患者禁用罗格列酮文迪雅药品说明书降糖药物解析双胍类噻唑烷二酮类胰岛素促分泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素

-糖苷酶抑制剂GLUTKATP通道葡萄糖K+ß-细胞刺激反响偶联K+ATPADP去极化Ca2+ß-cell;

升高的血糖水平

胰岛素电压依赖的Ca2+

通道开放促泌剂诱导的胰岛素分泌促泌剂直接阻断KATP通道胰岛素释放胰腺B细胞Ca2+-40mV只要是促泌剂，就要通过刺激

细胞起作用；只要是促泌剂，就会引起低血糖。主要不良反响以下情况中，患者低血糖危险增加肾脏或肝脏功能不全年纪较大、营养不良或身体状态有改变患者肾上腺功能不全或垂体机能减退患者不按时用餐严重的肝脏和肾脏功能不全禁用促泌剂不良反响：低血糖磺脲类——严重低血糖发生率研究项目磺脲类品种严重低血糖发生率(每100人年a）TennesseeMedicaid所有磺脲类1.3313963人20715人格列本脲1.66格列吡嗪0.88甲苯磺丁脲0.35VAMP研究数据库（33234人）所有磺脲类1.77潘长玉主编?Joslin糖尿病学?14版，北京：人民卫生出版社；2007a：严重低血糖的定义在TennesseeMedicaid研究中为需急诊就医或死亡并且血糖<2.8mmol/L，在VAMPDataBase中定义为需他人帮助的低血糖状态促泌剂↑胰岛β细胞分泌胰岛素↑↑促进糖得到充分的利用脂肪和蛋白质的合成量增加促泌剂不良反响：体重增加体重增加UKPDS研究结果显示，磺脲类药物使患者平均体重增加约1.7kg；ADOPT研究6年结果显示，格列本脲组患者平均体重增加约3.3%

潘长玉主编?Joslin糖尿病学?14版，北京：人民卫生出版社；2007降糖药物解析双胍类噻唑烷二酮类胰岛素促分泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素

-糖苷酶抑制剂胰岛素：适应症1型糖尿病2型糖尿病 妊娠期糖尿病各种继发性糖尿病胰岛素的不良反响：低血糖以下情况易发生低血糖胰岛素使用不当，剂量过大混合胰岛素治疗时胰岛素比例不当注射胰岛素后饮食减少未按时进餐或活动量增加脆性糖尿病，肝肾功能不全饮酒廖二元等主编.内分泌学(下册).人民卫生出版社2004年:1469.

高血糖低血糖？？高低胰岛素强化治疗可引起低血糖UKPDS研究：按剂量进行胰岛素治疗，每年发生一次或以上的低血糖事件的比例是2.3％1DCCT研究：65％的1型糖尿病患者经历了严重的低血糖事件21.UKPDS33.Lancet1998;352:837-53.2.NEngJMed993;329:977-986DCCT和UKPDS研究说明：

强化血糖控制与严重的低血糖发生增加相关UKPDS(2型糖尿病)发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）

54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.DCCT(1型糖尿病)研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组HbA1c(%)UKPDS33：

低血糖是强化治疗达标的主要障碍每100病人年发生严重低血糖的病例数010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5常规强化UKPDS33:Lancet1998;352:837–53胰岛素治疗的2型糖尿病与低血糖Hendersonetal(2003),DiabeticMed20:1016胰岛素治疗时间1-5年6-10年>10年403020100n=147n=39n=29患病率〔％〕胰岛素：其它不良反响水肿〔4-6周〕眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药胰岛素列药物不良事件和用药错误首位不良事件排名前10位药物

1.胰岛素(8%)

2.抗凝药(6.2%)

3.阿莫西林(4.3%)

4.阿司匹林(2.5%)

5.甲氧苄氨-磺胺甲唑(2.2%)

6.氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%)

7.布洛芬(2.1%)

8.对乙酰氨基酚(1.8%)

9.头孢氨苄(1.6%)

10.青霉素(1.3%)用药错误的前10位药物

1.胰岛素(占2005年所有用药错误的4%)

2.吗啡(2.3%)

3.氯化钾(2.2%)

4.沙丁胺醇(1.8%)

5.肝素(1.7%)

6.万古霉素(1.6%)

7.头孢唑啉(1.6%)

8.对乙酰氨基酚(1.6%)

9.华法林(1.4%)

10.呋塞米(1.4%)AmericanPharmacistsAssociation(APhA)2007AnnualMeeting

2007年美国药剂师学会年会报告降糖药物解析双胍类噻唑烷二酮类胰岛素促分泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素

-糖苷酶抑制剂α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---阿卡波糖:延缓碳水化合物的吸收3210消化/吸收十二指肠空肠回肠加用阿卡波糖未用阿卡波糖~30cm~120cm~130cmClisoldS.Drugs1988;35:214-243RuppinHetal.Gastroenterology1988;95:93-99

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