生物化学：第十三章 药物在体内的转运与代谢转化

第十三章药物在体内的转运与代谢转化药物的转运与转化

药物自给药部位吸收进入血液，再由血液分布到全身各组织。在某些组织内，药物经过结构转化，使其激活或灭活（失效），最后，药物或其代谢物通过不同途径排出体外（排泄）。药物生物转运：指药物的吸收、分布及排泄过程。药物生物转化：指药物结构转化或代谢变化。药物消除：指药物经代谢转化而灭活以及排泄的过程。药物的体内过程

药物的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化，称药物的体内过程。

药物的转运与转化往往是同时进行，转运与转化除与药物的理化性状、化学结构、剂量、剂型等有关外，机体的机能状态、组织对药物的亲和力，尤其是生物膜的结构和功能与其有密切的联系。1、药物代谢转化（药物的生物转化）：指体内正常不应有的外来有机化合物（内源性、外源性),在体内进行的代谢转化。结果增加其水溶性，使其易于排出体外。

2、药物代谢转化的部位－－肝脏

3、药物代谢酶－－肝细胞微粒体（主要）、其次是细胞可溶性部分

4、药物代谢转化反应类型第一相反应：氧化反应、还原反应、水解反应第二相反应：结合反应药物代谢转化概述药物代谢的第一相反应

是指在药物分子中引入极性基团，如羟基、羧基、胺基等，或改变药物分子原有的官能团，从而使药物分子失活或产生新的生理作用（如药物被激活、新的毒副作用等）。其目的：一方面使极性增加有利于排泄；另一方面以便进行第二相生物转化。第一相生物转化主要是氧化反应、还原反应和水解反应。一、氧化反应1.微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。存在部位：微粒体内（滑面内质网）

组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O基本特点：能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，生成羟化物，所以称为羟化酶；另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。加单氧酶反应

产物：羟化物或环氧化物

举例：苯胺对氨基苯酚多环芳烃的生物转化过程2.线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

存在部位：线粒体内

催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系

存在部位：胞液中

催化的反应醇脱氢酶（alcoholdehydrogenase,ADH）催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）催化醛类生成酸。二、还原反应＊硝基还原酶类(nitroreductase)＊偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应胺类许多化妆品和染料是偶氮化合物，肝细胞的偶氮或硝基化合物还原酶（存在微粒体，需要NADH或NADPH参与）分别使偶氮苯和硝基苯还原成胺。

三、水解反应--多种水解酶类结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。四、结合反应1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）

*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

举例：吗啡、可待因、类固醇等在体内由微粒体中的葡糖醛酸转移酶催化UDPGA进行反应，使其水溶性增加，易于排泄。除肝脏外，肾、肠粘膜也能进行葡萄糖醛酸结合反应。雌酮2.硫酸结合反应*硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸（PAPS）*催化酶硫酸转移酶（sulfatetransferase）

举例雌酮硫酸酯

含羟基化合物或芳香族胺类的氨基可发生硫酸盐结合反应，生成硫酸酯化合物。

3.酰基化反应乙酰结合反应是多种芳香胺的结合形式，通常磺胺乙酰化即失去抗菌活性，水溶性反而降低，在乙酰化结合反应中结合剂必先活化为乙酰CoA。

环氧萘

S-二氢萘醇谷胱甘肽4.谷胱甘肽结合反应许多卤代化合物和环氧化合物可与GSH结合，该结合物主要从胆汁排泄，或进一步代谢，再乙酰化后生成硫醚尿酸随尿排出。6.甲基化反应5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺五、药物代谢转化的特点1、生物转化反应的连续性2、生物转化反应类型的多样性3、解毒致毒的双重性

六、影响药物代谢转化的因素生物转化受年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等多种因素的影响。1.药物代谢的抑制剂：包括非医用药物（如没食子酸、SKF-525A）和药物的抑制剂（如双香豆素可抑制对苯妥因、甲硫丁脲分解的抑制作用）。2.药物代谢的诱导剂：

药物代谢的诱导剂多数是脂溶性化合物，并且是非特异性的。它可加强药物的代谢转化。一般来说药物经过代谢，活性或毒性降低，此类药物代谢酶诱导剂可促进其活性或毒性降低，如药物代谢的诱导剂对药物代谢影响的实验--先给予动物苯巴比妥，再予以有机磷杀虫剂，结果可降低有机磷的毒性；而有些药物经过代谢转化后其活性或毒性反而增加，故临床用药有配伍禁忌。3.药物的代谢转化受种族、个体、性别、年龄、营养状态、给药途径及病理情况等差异的影响：药物口服或腹腔注射等给药途径也影响药物在肝脏的代谢。此外，食物的成分对药物代谢同样产生影响。七、药物在体内的代谢转化具有重要意义清除外来异物经代谢转化后药物的活性或毒性发生改变，如水合三氯乙醛、百浪多息等活性增高。可待因、吗啡活性或毒性改变不大。体内生理活性物质的灭活；