制药工业与药品生产质量管理课件

制药工业与药品生产质量管理

课件将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程包括原料药的生产药物制剂的生产生药的加工制造药用无机元素和无机化合物的加工制造药用有机化合物的加工制造制药工业与药品生产质量管理原料、辅料品种多，消耗大01采用机器体系进行生产，拥有比较复杂的技术装备02药品生产的复杂性、综合性03产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快04生产管理法制化05药品生产的特点drugmanufacturingenterprise生产药品的专营企业或者兼营企业。特点：知识技术密集型企业资本密集型企业多品种分批生产以流水线为基础的小组生产为无名市场生产和定单生产兼有的混合企业全民所有制企业01外资企业02合资企业03集体所有制企业04私营企业05股份公司06按生产资料所有制形式分类07药品生产企业的类型无限责任公司01.有限责任公司01.股份有限公司01.按企业承担经济责任的不同分类特大型制药企业01中型制药企业03大型制药企业02小型制药企业04按规模分类第二节制药工业的发展与现状工业（industry）01制药工业用化学或机械的方法加工无机物、有机物使之成为药品的工业部门化学原料药和植物提取原料药工业生物制品工业药物制剂工业其他工业企业02一、制药工业的概念及构成医药工业发展迅速我国可生产原料药24大类、1300余种西药制剂4000多个品种2005年，医药工业现价总产值4508亿元，利润361亿元。我国是全球化学原料药的生产和出口大国之一2004年，化学原料药总产量65.3万吨，出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的22%。我国是全球最大的药物制剂生产国2004年我国片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂、粉针剂、输液和缓(控)释片七大类化学药物制剂年产量分别达到3061亿片、738亿粒、63亿包(袋)、11亿瓶、105亿瓶、49亿瓶(袋)和17亿片医药工业大而不强企业数量：6731家特大型制药企业： 0.13％大型制药企业： 5.4％中型制药企业： 16.83％小型制药企业： 77.64％50家西药领先企业产值只占行业总产值的39％专利新药仿制药非专利药特色原料业大宗原料业01药品产业的价值链02医药企业缺乏自主知识产权的药品01建国以来生产的3000多种西药中，99％是仿制药02837种新药中，97.4％是仿制的，而且其中60％还处于专利保护期03总量约10，000家0125家最大跨国公司销售额占41.1％0225家最大跨国公司处方药销售额占59.3％03普遍推行GMP、GLP04创新开发不遗余力05药品市场份额中处方药大约占85%，OTC占15%左右，处方药中以专利期中的新药比例最大06三、世界制药工业概况全球500强内：制药企业共有12家500强500强国家2003年营业收入利润利润资产资产排序排序（百万美元）（百万美元）排序（百万美元）500强行业内500强行业77PFIZER（辉瑞）美国45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（强生）美国41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛兰素史克）英国35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（诺华）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHEGROUP（罗氏）瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）美国22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERSSQUIBB（施贵宝）美国20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安万特）法国20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTTLABORATORIES（雅培）美国19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英国18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美国15,8512,0511181231,031.902738433ELILILLY（礼来）美国12,5832,56196921,678.1033512前10位跨国制药公司：01辉瑞、葛兰素史克、赛诺菲—安万特、诺华、强生、阿斯利康、默克、罗氏、雅培、惠氏022005年前10位制药公司全球市场药品销售额达2639亿美元，占世界药品销售额的50％。03中国企业500强中：医药企业共16家500强排名企业名称营业收入（万元）38中国华源集团有限公司4,102,87161上海复星高科技（集团）有限公司2,696,92198上海医药（集团）有限公司1,812,538147中国医药集团总公司1,238,571171广州医药集团有限公司1,031,377177天津市医药集团有限公司1,011,511239哈药集团有限公司727,719245南京医药产业（集团）有限责任公司716,518253华北制药集团有限责任公司700,869292太极集团有限公司589,700333新华鲁抗药业集团有限责任公司516,070458东北制药集团有限责任公司349,594459重庆医药股份有限公司349,121466天津药业集团有限公司344,422469杭州华东医药集团有限公司339,566474江西省医药集团公司334,178485巨化集团公司322,027第四节药品生产质量管理规范（ＧＭＰ）概述PART.02第四节药品生产质量管理规范（ＧＭＰ）概述ＧＭＰ：GoodManufacturingPractice1938年，GoodManufacturingPractice出现在美国联邦法中；1945年，美国FDA内部实施GMP指导文件；1962年，美国修订食品、药品、化妆品法中，要求实施GMP；1963年，美国FDA发布GMP法令；1969年，第22届世界卫生大会讨论通过了WHO的GMP条文；1977年，世界卫生大会通过GMP，建议各会员国实施；按适用的范围分：美国的ＣＧＭＰ英国的ＧＭＰ：（《橙色指南》）我国的ＧＭＰ；等制药组织颁发的GMP国际组织制定和推荐的GMPＷＨＯ的ＧＭＰ各国政府颁布的GMP欧洲自由贸易联盟的ＧＭＰ东南亚国家联盟的ＧＭＰ二、ＧＭＰ的类型23%Option1按法定性质分制药行业以外的ＧＭＰ化妆品ＧＭＰ食品ＧＭＰ医疗器械ＧＭＰ法规性的GMP：各国的GMP指导性的：WHO的GMP30%Option21998年，国家药品监督管理局再次修订颁布GMP，即现行GMP。061988年，卫生部颁布我国第一部法定《药品生产质量管理规范》04发展概况011984年，《药品管理法》的规定，药品生产企业应实行GMP从法律上确认了GMP031992年，卫生部修订颁布了《药品生产质量管理规范》051982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定《药品生产管理规范（试行）》和《中成药生产质量管理办法》──我国制药工业组织制定的ＧＭＰ，我国最早的ＧＭＰ02三、我国的ＧＭＰ制定ＧＭＰ的作用和必要性ＧＭＰ的特点仅指明要求的目标；具有时效性，定期修订；GMP强调药品生产和质量管理法律责任；GMP强调生产过程的全面质量管理；重视为用户提供全方位，及时的服务。12ＧＭＰ的原则一切按科学办，一切都要写下来，一切都得有人签字负责。中心指导思想任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此必须对影响药品生产质量的因素加强管理。GMP的核心GMP中，有关生产管理和质量管理的规定是组成GMP的核心。（四）ＧＭＰ指导思想、原则和方法ＧＭＰ的方法：标准化和科学验证。标准化ＧＭＰ以统一规定为全部内容，这些统一规定即标准，生产全过程按此标准执行，按此标准检查，即标准化；ＧＭＰ通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素科学验证对统一规定的标准进行科学验证，利用通过验证的标准来控制产品质量。12543质量管理（质量监督系统，QC）生产管理（质量保证系统，QA）──对原材料、中间品、产品的系统质量控制──对影响药品质量的人、机、料、法、环五因素等进行系统严格管理从专业性管理的角度12345（五）ＧＭＰ的基本内容从硬件和软件系统的角度硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求；一般涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理一般可反映一国或一个企业的经济能力软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件、教育等。可概括为以智力为主的投入产出通常反映出管理和技术水平问题。药品生产企业开办与管理开办药品生产企业必须具备的条件开办药品生产企业，必须具备以下条件：具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；具有保证药品质量的规章制度。开办药品生产企业的审批规定和程序开办药品生产企业，申办人须向省级药品监督管理部门提出申请，经省级药品监督管理部门审查批准，发给《药品生产许可证》；持许可证到工商行政管理部门办理登记注册，取得营业执照；到省级食品药品监督管理局申请GMP认证。开办药品生产企业，申办人须向省级药品监督管理部门提出申请，经省级药品监督管理部门审查批准，发给《药品生产许可证》；持许可证到工商行政管理部门办理登记注册，取得营业执照；到省级食品药品监督管理局申请GMP认证。申请筹建→（30日）同意筹建→完成筹建→申请验收→（30日）组织验收→验收合格→发《生产许可证》申请验收→（30日）组织验收→验收合格→发《生产许可证》工商登记→《营业执照》→申请GMP认证→组织认证→认证合格→发给《GMP证书》申请GMP认证→组织认证→认证合格→发给《GMP证书》审批程序开办药品生产企业申报与审批流程图申办人省级药品监督管理部门药品生产许可证药品生产企业工商行政管理部门营业执照依据《药品管理法》第8条规定组织验收，合格的申请GMP认证GMP认证证书省级药品监督管理部门办理登记注册认证合格的，发给申请许可证对药品生产企业生产药品的要求按照药品标准进行生产按照SFDA批准的生产工艺进行生产生产记录完整准确中药饮片必须按照国家药品标准炮制国家药品标准没有规定的，按照省级药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。生产药品所需原料、辅料，必须符合药用要求01生产药品所用的原料药，必须具有药品批准文号，或者02进口药品注册证书、医药产品注册证书。03例外：未实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。对药品生产检验的规定04药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验05不符合药品标准或中药饮片炮制规范的，不得出厂06对生产药品原料、辅料的要求对委托生产的规定委托生产药品是指拥有药品批准文号的企业，委托其他药品生产企业进行药品代加工，其批准文号不变。受托方必须持有与其受托生产的药品相适应的GMP认证证书。委托方提出委托生产的申请经SFDA或者SFDA授权的省级FDA批准委托生产的药品由委托方承担相应的法律责任010302040506禁止委托生产的药品疫苗、血液制品SFDA规定的其他药品第六节《药品生产质量管理规范》的主要内容01第一章总则（1－2）；第二章机构与人员（3－7）：02第三章厂房与设施（8－30）；03第四章设备（31－37）；第五章物料（38－47）；04第六章卫生（48－56）；第七章验证（57－60）；05第八章文件（61－65）；第九章生产管理(66－73)；06第十章质量管理（74－76）；07第十一章产品销售与收回（77－79）；08第十二章投诉与不良反应报告（80－82）；09第十三章自检（83－84）；第十四章附则（85－87）。共十四章，87条：共２条。制定依据：……规范的作用：GMP是药品生产和质量管理的基本准则适用范围：适用于药品制剂生产的全过程；原料药生产中影响成品质量的关键工序——精、干、包共５条。从药品生产过程质量保证和质量监督角度，对生产和质量管理机构、人员配备提出要求。机构01药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各级机构和人员的职责应明确。02――GMP．303人员人员要求药品生产企业必须配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。人员的培训对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。医药或相关专业大专以上学历；生产和质量管理经验；对规范及产品质量负责主管负责人（4）01医药或相关专业大专以上学历；生产和质量管理实践经验；有能力对生产、质量管理中的实际问题做正确判断处理生产管理部门、质量管理部门负责人（5）02共23条。对厂址选择、厂区规划布局、厂房建筑要求和工艺布局、各类厂房的要求及车间布局，厂房设施、空气洁净技术等作了要求。（一）厂房的总体设计与要求1、厂址选择2、厂区规划布置生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得妨碍。厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局。同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍（1）在建厂或改造时，应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置（2）厂区规划要考虑主、辅车间分开，人流、物流分开（3）工艺布局遵循“人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调”的原则（4）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积厂房应有防止昆虫和其他动物进行的设施；生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间；厂房在设计和施工时，应考虑便于进行清洁工作；厂房建筑要求工艺布局LOGO厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。GMP洁净室（区）空气洁净度级别表01建筑布局：内表面、窗户、天花板、管线等02气压：洁净室与级别不同的相邻厂房间应保持＞5帕的静压差，与室外大气静压差应＞10帕；并有指示压差的装置03温度、湿度：洁净厂房的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应；温度：１８－２6°Ｃ；相对湿度：４５－６５％。04照度：应根据生产要求提供足够的照明；主要工作室的照度宜为300勒克斯；可设局部照明；应有应急照明设施洁净室（区）的要求100级不得设地漏；不得裸手操作；洁净室内人数应严格控制；10000级（一万级）传输设备不得穿越低级别区域；洁净室与非洁净室间设缓冲设施；十万级以上的洁净工作服应在相应的洁净室内洗涤、干燥、整理，必要时灭菌；GMP附录---药品生产环境空气洁净度级别要求表共7条。提出了对药品生产所用设备的要求，以及用于生产和检验用的设备、仪器、仪表、量器、衡器等的维修、保养、检定、验证、记录、建档管理等的要求。01提出了对药品生产所用设备的要求，以及用于生产和检验用的设备、仪器、仪表、量器、衡器等的维修、保养、检定、验证、记录、建档管理等的要求。02五、第四章“设备”01应与生产相适应，便于彻底清洗、消毒或灭菌05用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显合格标志，并定期校验。03所使用的润滑剂等应不污染物料与容器。02凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品；04与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向；管道设计与安装就避免死角、盲管。（一）设备的设计、选型与安装P1乳剂生产P2关键设备设备的维修与保养1生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。2制药企业应制订设备保养、检修规程，定期检查、清洁、保养与维修设备。3设备的管理制度4生产、检验设备均应有使用维修、保养记录，并由专人管理。5配备专职设备管理人员,建立相应的设备管理制度。6建立设备档案。7共10条对原、辅料、包装材料、中间产品等作了规定0102物料管理制度药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。物料质量标准药品生产所用物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。1、物料的购进（1）药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，按规定入库（2）中药材应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。2、储存（1）待验、合格、不合格物料要严格管理，不合格物料要专区存放，有明显标志，及时处理；（2）对湿度、温度等有特殊要求的物料等，按规定条件储存；（3）固、液体原料分开储存；挥发性物料注意避免污染；（4）加工后的净药材与未加工的药材严格分开。（5）按规定的使用期限储存，无规定期限者，储存不超过3年；由专人保管、领用：专柜、专库存放，凭指令发放，按所需领取；计数发放，领用人要核对、签名，使用前后核对数量；标签发放、使用、销毁应有记录。保管、使用内容药品标签、说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致天士力滴丸包装流水线共9条。规定了生产环境、生产人员、生产工艺的卫生要求和卫生管理制度。药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。卫生管理制度制定厂房、设备、容器等清洁规程。更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室产生不良影响。生产环境0102生产区不得存放非生产物品；01及时处理生产中的废弃物；02洁净区仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入；03洁净区应定期消毒。04洁净厂房物流人流进入的方式应遵循洁净厂房的卫生管理制度。05生产工艺卫生1工作服应与生产操作和洁净级别的要求相适应，不得混用；并应分别清洗、整理，制定清洗周期，必要时消毒或灭菌；2药品生产人员穿戴与所从事作业相适应的服装；3药品生产人员的身体健康状况应符合一定标准；并应建立健康档案；直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。生产人员卫生略1共5条。规定了生产管理和质量管理文件及制度等的要求。2规定了生产管理和质量管理文件及制度等的要求。九、第八章“文件”（一）药品生产管理、质量管理制度的规定药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录。1、厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；2、物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；3、不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；4、环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；5、GMP规范和专业技术培训等制度和记录。产品生产管理文件生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程生产工艺规程：是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的标准化汇总。包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面的进一步详细要求。包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。岗位操作法：即岗位SOP。包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。岗位标准操作规程批生产记录包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。产品质量管理文件药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录。文件管理制度药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。共8条。规定了药品生产操作管理过程中保证药品质量的基本措施和要求。规定了药品生产操作管理过程中保证药品质量的基本措施和要求。十、第九章“生产管理”生产工艺规程及岗位操作规则生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。批生产规定批产品检查每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。批和批号在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年，不少于三年。批生产记录产品应有批包装记录。批包装记录。每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录应纳入批生产记录。清场记录单击此处添加大标题内容（三）防止药品污染和混淆的措施为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：1、生产前应确认无上次生产遗留物；2、应防止尘埃的产生和扩散；3、不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间进行；4、生产过程中应防止物料及产品所产生的气体等引起的交叉污染；5、每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；6、药材的洗涤：生产用水的规定根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。A共3条。B规定了药品生产企业的质量管理部门的设置，以及质量管理部门的主要任务和权限。十一、第十章“质量管理”质量管理部门的地位及作用地位：药品生产企业的质量管理部门受企业负责人直接领导。作用：负责药品生产全过程的质量管理和检验。1制定质量管理制度和检验标准；2决定物料和中间产品的使用，成品的发放；3对物料、中间产品、成品进行取样、检验、留样，作检验报告；6会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。5监测洁净室（区）对要求的符合；4评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；任务和权限质量管理部门的人员与设施要求质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备共３条。规定了药品生产企业产品销售记录与退货、收回的要求。01规定了药品生产企业产品销售记录与退货、收回的要求。02十二、第十一章“产品的销售与回收”04030102销售记录销售记录的要求每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录的内容品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。保存期：药品有效期后一年，不少于三年。退货和收回规定药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。内容包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。13条。规定药品不良反应报告制度的要求。2对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。3企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。4对药品不良反应，及药品生产中出现的重大质量问题，应及时向当地药品监督管理部门报告。十三、第十二章“投诉和不良反应报告”013自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与GMP的一致性。012药品生产企业应定期组织自检。自检就有记录。101共2条。十四、第十三章“自检”共３条。对《规范》中的一些术语作了定义和解释，并规定了《规范》的修订和解释权。以及其施行日期。01GMP的解释与实施02GMP由国家药品监督管理局负责解释，自1999年8月1日起施行。03十五、第十四章“附则”物料：原料、辅料、包装材料等。批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（二）有关用语、术语第六节药品GMP认证制度组织机构STEP01STEP02SFDA:注射剂、放射性药物、生物制品、进口药品生产车间认证PFDA：其他药品生产车间认证STEP3STEP2STEP1申请：省局初审，国家审查，向认证中心材料审查现场检查审核、发证（证书有效期）监督检查动态管理：年检二、认证程序有效期5年，省局审查，国家局认定，SFDA建立检查员库1产品质量认证的标准2国际产品质量认证标准――ISO－9000标准系列3ISO－9000标准系列的产生与发展41974年，国际标准化组织出版ISO-9000标准系列，向国际社会提供了一套关于质量管理和质量保证的国际标准。51992年，ISO－9000标准修订；61994年，出版ISO－9000标准修订版，为现行版本。一、产品质量认证概述01内容02ISO－9000为系列标准的选用导则，主要对选择使用质量管理和质量保证标准进行说明和指导；03ISO－9001～9003是合同环境下用于外部质量保证的标准，是需方对供方的质量保证体系提出的三种不同的模式；04ISO－9004