制药工业工程总体设计及工艺技术

制药工业工程总体设计及工艺技术制药工业过程的目标

通过合理可行的工程设计实现制药工业过程的目标。在药物合成、提取以及制剂的工业过程，要求能量消耗和产生的废物必须达到既实际又经济的最小值，药品质量的可靠性、稳定性和疗效达到最大化，并且，绝不能大量产生短期或长期对操作人员或公众有毒害的物质。本章目录第一节制药工程总体设计策略第二节药物生产工艺设计第三节PID图与设备安装设计(案例教学）第四节药厂厂区布置（自学）(围绕生产药品的车间工艺技术，简单介绍：工程设计工作流程和内容与深度；重点介绍：（举例展示）制药工艺流程（图）设计本章话题

在药物化学课中有介绍讨论“解热镇痛药和镇痛药”的一节课，其中说到：邻乙酰氧基苯甲酸，又名Asprin。……。①本品合成的主要原料为水杨酸，经乙酰化即可制得。②……；遇湿气即缓缓水解成水杨酸及醋酸。……。③用醋酐作酰化剂，在酰化过程中生成一种乙酰水杨酸酐副产物，这些微量杂质是引起哮喘、荨麻疹等的过敏源物质。在药剂学课中有介绍讨论固体片剂的一节课，其中讲到阿司匹林片制备需要用淀粉浆将阿司匹林粉混合制粒，然后干燥、过筛、压片。根据此信息，你将如何开展Asprin的合成工艺或制剂工艺设计，你将如何做好质量控制工作？你做的设计和控制如何？计算、设计与绘图三者之间的关系如何？

相同的制备方法因生产中采用不同的设备装置会影响各单元操作步骤先后次序安排-流程设计。为了实现工艺参数稳定和生产系统安全，需要配置有控制点及控制措施（装置）-显示与控制（自控）设计。为了满足物料转移装置和/或管道管件内无积料的（保证质量的）工程要求，需要有相应的设备与设施的布置位置及方式-车间布置设计。

为了实现工业目标（合理、合法），设计是必要的和必须的。

第二章制药工程与工艺设计第一节制药工程总体设计策略1.1制药工程总体设计

制药工程总体设计-基础设计或由专利商承担的工艺包设计，又称项目规划或GMP方案设计，它是一个独立的设计。依我国现行行政法规，制药工程总体设计是药品生产验证的基本依据之一。第一节制药工程总体设计策略1.1制药工程总体设计

工艺方案（流程）的确定与设计是总体设计中的关键和主体，故总体设计任务通常是由工艺专业主导完成的。

形成的设计文件是下阶段工程设计的依据和生产技术的保证基础。

设计可采用决策式与洋葱头式模型相结合的策略展开。1.1制药工程总体设计

具体内容-解决工程项目（装置）建设的总体部署和重大原则问题，达到优化厂区总平面布置、优化辅助生产设施、优化系统工程的设计方案、控制工程规模、确定工程设计标准、设计原则和技术条件。

具体要求-根据GMP规范和批准的可行性研究报告或设计任务书开展设计，为开展施工图设计创造条件，以实现对建设项目人财物和资源总耗量的控制目标。第一节制药工程总体设计策略1.2总体设计的任务与程序

(任何一个)工程总体设计的主要任务可以用一定、二平衡、三统一、四协调和五确定来描述。。①一定：确定设计主项及设计分工；②二平衡：提出工厂的物料、燃料和能量平衡；③三统一：统一设计指导思想，统一原始资料、设计基础数据、技术标准，统一公用工程设计原则和参数；④四协调：协调工艺及公用工程参数，协调设计内容、深度、规范、规定，协调环境保护原则，协调生活及辅助设施的规模；⑤五确定：确定总体工艺流程，确定净化区域与级别，确定总体平面布置，确定总定员数与总投资估算，确定总进度。1.2总体设计的任务与程序

总体设计工作程序①依据任务和用户要求及规范等，研究并确定工艺流程。

②进行详细的工艺设计、设备设计、净化分区（平面布置方案）和建筑等设施的设计；同时，必须添加控制系统并进行详细的危险性可操作分析。③完成其他设计任务，最终形成优化的总体设计。

常常被设计人员轻视！根据任务围绕功能分区，切勿成长廊包间式！原料包装材料储存生产灌装包装成品储存质量控制●药物生产过程的一般构成第二节药物生产工艺设计2.1.概述通常，工艺设计的依据是经批准的可行性研究报告、（工艺包）总体设计、工程设计合同书及设计基础资料。从产品的形式来看制药工艺有原料药生产工艺和制剂生产工艺，相应的有原料药生产工艺设计和制剂工艺设计。

对其中过程设计是从全系统考虑出发设计的，其不同于单元设备的设计，对系统中某一单元设备设计的结论不一定适合整个制药过程设计。制药过程创新性设计是建立在遵循并符合法规的基础上的，一项令人满意的制药过程设计必定是创造性和规范性的有机结合。你知道这张图是如何绘制的吗？带控制点的中药提取工艺流程图⑴中药提取工艺流程方案投料煮提①自动控制煮提加水量②自动加热、温度控制③药液堵料判断及排除④出料控制⑤二次煮提出渣板框过滤药液储存浓缩①进料②浓缩③出料收膏④消泡

采用连续进料控制，用连续的液位计检测控制蒸发室的液位。

自动加热和亚沸腾控制是提取过程控制中的关键控制。一次煮提出料完成后，系统重复自动控制煮提加水

自动加热、温度控制

出料控制等操作，进行二次煮提。

药液中含有大量的皂苷，在蒸发室内真空度骤然增大或物料中含有空气，尤其是在采用真空进料方式极易产生泡沫，要求真空度和温度协同控制，使整个浓缩过程连续平稳。⑵关键过程操作⑶监测控制方法⑷带控制点的中药提取工艺流程图绘制PID图即带控制点的工艺流程图，它与车间设备布置图的设计都是工程施工图设计的最重要的组成部分。完成物料衡算和设备选型后

①先摆出提取罐、回流冷凝器、油水分离器，用物料线连接，

②摆出滤液过滤器、接受罐，并用物料管线连接

③添加物料转移用泵

④添加生产过程各控制点以及质量各控制点并点加现场直读仪表、传感器-远传仪表以及阀门和管件

⑤编定设备位号

⑥管道标注⑸工艺平面布置与图纸绘制设备间距（工艺操作、设备维修、物流与人员安全）设备位置与方向（工艺操作和物料转移方便程度，管程和转移路程最短）（6）车间立面布置图设备上下间距（操作、设备维修、物料转移）过程控制—出渣（7）工艺配管图绘制施工图设计是为了满足建筑施工、设备、仪表、电气及管道等安装、设备的制作以及控制工程建设造价的要求。施工图设计是把初步设计中确定的设计原则和设计方案，根据建筑安装工程或设备制作的需要，进一步具体化。把工程设计各个组成部分的布置和主要施工方法，以图样及文字的方式加以确定，并编制设备、材料明细表。施工图设计可作为生产准备的依据。通常，由文字说明、表格和图纸三部分组成。URS（userrequirementspecification）即用户需求说明，是指使用方对设备、厂房、硬件设施系统等提出的自己的期望使用需求说明，这个需求综合根据自己的使用目的、环境、用途等提出自己具体的方案。2.3工艺设计的原则以实现产品质量和生产潜力提高以及原料和能量消耗降低为目标，同时，保证生产过程的安全和环境的改善以及对环境的有害影响减少。采用注册确认的原药的合成方法、或生物转化或提取分离方法与工艺，药剂的加工方法与工艺。结合用户需求（URS）和用户操作习惯，进行生产过程技术方案的优化，符合相关技术标准和GMP等规范。设计前期工作工艺设计阶段开展工艺设计

向有关专业提设计条件●项目建议书（含总体规划）●可研报告●项目标书●合同谈判●接受设计条件●消化设计基础资料●定流程方案●计算与分析●设备放大设计与选型●辅助和公用系统方案及其计算●编制设备清单等●条件及相关表格●生产操作原则和安全规程指南●三废排放一览表2.4工艺设计方法工作程序一般地，在制药工艺设计过程中，首先要取得项目的商业和技术文件资料等设计技术条件，然后开展工艺设计，设计过程中向相关专业提供设计条件，完成全部工艺设计（包括PID工艺流程图、车间平立面布置图等）工作。工艺专业向各个专业提供的相关设计条件相关专业意见反馈文字数据资料主要生产工艺配置图基础条件图工艺流程图

工艺专业有责任和义务向相关设计专业提供配合设计的条件和要求，作为相关专业设计的依据，以保证其它专业的设计能够在工艺专业正式开展设计作业的同时开展平行设计作业。2.4工艺设计方法

工艺流程设计依据开发的技术选择工艺路线边设计边进行工艺工程方案的优化完成工艺流程设计由于对人体生理、材料科学，以及有其它成分存在时药物与人体间相互作用等知识的匮乏，一种具有不同的成分和物理化学性质的药剂的设计和采用何种路径生产，无论在理论还是在实践上，都是一项艰巨的任务。

工艺流程设计过程与要求工艺包手册设备样本确定工艺技术方案任务接收工艺包成熟技术文献资料基础知识经验绘制工艺流程框图工序组成要素控制要点检测验证项计算、放大设计与设备选型数据和参数基础知识经验过程流程图设备、管线带控制点工艺流程图结合工艺条件与安全和环境控制要求在设备和管线上配置相应的检测控制装置仪表车间布置图●无菌药品生产的基本组成要素纯化水用于非无菌操作玻璃瓶原料与过程用具清洗与除热原干热灭菌蒸汽灭菌无菌操作▲混合▲灌装▲加塞封口▲无菌检查▲隔离技术▲其它汽化双氧水发生器冻干机终端灭菌设备注射用水制备纯蒸汽发生器水处理饮用水注射用水系统纯蒸汽系统产品产品工艺流程方案分析工艺流程方案分析原辅料温度、真空度＋时间CIP、SIP●检查/验证项目称量微粒＋微生物过滤器灭菌在线清洁＋在线灭菌过滤器灭菌＋完好性清洁灭菌程序装量核查水分及其它指标标签数量平衡称重药液配制除菌过滤接收容器冷冻干燥充氮压塞＋压铝盖检漏贴签成品包装灌装＋半压塞氮气注射用水＞80℃循环接受容器瓶子胶塞0.2μm过滤

0.2μm过滤

清洁、灭菌清洗去热原320℃×5min灭菌121℃×30min●

冻干粉针工艺流程控制流程框图操作工序研究各单元操作方式与设备选型工艺放大试验设备放大设计与冷模试验获得混合与传热强度等参数确定设备结构与规格（选型）获得生产尺度下质量变化数据与规律确定单元操作工艺参数工艺流程优化生产工艺技术初步工艺流程图工艺流程图过程工程放大试验研究2.4工艺设计方法-工艺放大设计流程首先进行工艺路线的选择；然后……

应设有与检查和验证项配套的生产过程监控点和质量监测点！

操作工序的研究与确定

①依据单元操作要求，根据小试合成（制备）操作步骤进行分解或整合为工艺操作工序。

对于转化率低的合成反应工序不仅要安排有溶剂回收、产品分离纯化工序及对应的设备，还要有原料回收工序及套用给料设施（中间罐及物料泵或其他输送设备等）。

②基于小试样品质量与原料的关系分析，决定是否引入原料精制处理等工序，优化工艺操作工序。③基于规模化生产的设备尺度效应的工程分析，决定是否增加反应物料的预热或预混等辅助工序，确定工艺操作工序。减少或杜绝工作程序往返交叉，避免人物流交叉，防止原材料、半成品等交叉污染和混杂。

在工艺流程方案的优化时，要注意

工艺流程图车间（功能）平面布置图

●设计是制药企业获得许可运行证书－通过GMP认证－的基础，验证确认的依据。