肠溶胶囊剂技术制备口服结肠释药系统的研究进展

肠溶胶囊剂技术制备口服结肠释药系统的研究进展

目前，设计口服乳糖分散剂（ocdd）已成为国内外研究的热点和难点。采用肠溶胶囊技术制备的ocdd制剂具有明显的优势，引起了许多研究人员的关注。本文从肠溶胶囊剂的特点、肠溶胶囊壳及包衣材料、肠溶胶囊剂的制备方法、囊壳配方、肠溶包衣液配方等角度出发,对肠溶胶囊剂的研究进展概述如下。1肠溶胶囊的使用目的肠溶胶囊剂是硬胶囊或软胶囊剂中的一种,它也是一种延迟释放剂型,只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理,使其在胃液中不溶解从而进入人体肠道崩解溶化而释放出活性成分,发挥局部或是全身治疗的作用。肠溶胶囊剂主要优点是避免药物对胃黏膜产生强烈刺激,引起恶心、呕吐等不良反应;避免对胃酸及胃内酶类敏感性药物受到破坏;生物利用度高,将主要由小肠、结肠吸收的药物尽可能以最高浓度传递至该部位发挥局部或是全身治疗的作用;提供延迟释放作用;提供一种将液体和半固体制剂在小肠和结肠定位释放活性成分的途径、并且可以作为微丸、颗粒等其他剂型的载体。2高分子材料的合成肠溶胶囊原料由最早的天然、单一的品种发展到现在全合成、半合成的多品种高分子材料系列产品,具有保证药物稳定性,减少药物不良反应,使药物充分发挥疗效有重要作用。一般有天然高分子材料明胶、半合成高分子材料纤维素类。2.1肠溶胶囊的合成纤维素类肠溶材料是由非肠溶性纤维素类包衣材料通过多元羧酸酐酰化后得到。由于不同分子量、酸性基团的取代度以及pKa的不同,导致了肠溶聚合物的机械强度与pH依赖的溶解度等理化性质的差异,它们在pH值为5.0~7.0时有不同的溶解速率,毒性小、粘度大,成盐后溶解度增加,且易水解,因此温度不宜高,需临时新鲜配制。这类材料主要包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)及其衍生物类、邻苯二甲酸甲基纤维素、琥珀酸醋酸纤维素(CAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、1,2,4-苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)、1,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)等。其中CAP应用广泛、效果好,但价格较贵,在国内很少应用。HPMCP是一种性能优良的肠溶性药用辅料,主要用作肠溶包衣材料,也能作为囊壳材料,其成膜性好,机械性能强,pH值较低,透湿性大于目前常用的丙烯酸树脂,口服应用安全无毒、生物利用度高,有良好的贮存稳定性及本身具有可塑性,从而减少增塑剂带来其他的不利影响等优点。牟晓红自制HPMCP游离膜的体外溶解性能与日本样品HP-50、HP-55接近,优于国产肠溶丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号。HPMCP的缺点是低水溶性,需要在有机溶剂中进行包衣,存在毒性、安全性隐患。桂留中等探讨了小鼠口服HPMCP的急性毒性,得出HPMCP毒性极低,作为包衣材料安全性高、为其制成肠溶空心胶囊安全性提供了依据。李国锋等利用HPMCP在胃中不溶,在小肠中与其它肠溶材料比较具有迅速溶解的特点,将其包裹壳聚糖胶囊,避免壳聚糖受强酸的影响。在小肠液中壳聚糖不受介质影响而、在结肠则被其中的细菌降解,达到将装于壳聚糖胶囊中的药物于结肠部位释放。说明了HPMCP包膜的壳聚糖胶囊具有潜在的结肠靶向释药效。刘宣亚等发明一种不要包衣,直接利用2kgHPMCP、5kg海藻酸、5kg明胶、0.06kg聚乙二醇、适量去离子水调节浓度、10%碱溶液调pH8~9,进行共混充分搅拌,一次蘸胶成型制备肠溶空心胶囊的方法。HPMCAS是一种具有吸湿性、但热稳定性优于HPMCP、CAP的肠溶包衣材料,可用于制备结肠靶向药物,在pH值为5.5~7.1能很快溶解,其特殊优点是在小肠上部溶解性好,有利于增加药物的小肠吸收,有报道可以用浸蘸法制得压力控制的含有荧光素(fluorescein)的结肠传递胶囊。2.2聚甲基丙烯酸酯类系由丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸相互合成的一系列聚合物。这类材料具有安全、操作简单、成本低、质量好、易干燥使药物受湿热影响小、可减少辅料用量、透湿性仅为CAP的1/4~1/2,肠溶性优于CAP等优点。但包衣时易黏结,且包衣膜玻璃化温度较高,脆性大,需加入大量增塑剂以确保膜的柔韧。聚合物含游离酸量的多少可决定在小肠中溶解的难易和部位。目前丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号应用较多,由于其分子中含有-COOH基团,在胃液中不溶解,而在pH较高的肠液中形成盐溶解。现在以甲基丙烯酸甲酯为聚合物母体,衍生出一系列聚甲基丙烯酸酯,其中药用聚合物的商品名统称为优奇特(Eudargit®)。Eudargit®是由德国罗姆公司发明的一类聚丙烯酸树脂,在肠溶胶囊的包衣液、肠溶囊壳材料中应用十分广泛。目前制备pH依赖型结肠给药胶囊的包衣和囊壳以Eudargit®(L/S)为主要原料。骆涛等就成功制备了非包衣的Eudargit®(L100-55)肠溶胶囊和Eudargit®S100结肠溶空心胶囊,又将Eudargit®(L100-55)与Eudargit®S100混合,作为成囊材料,溶于乙醇,蘸胶成膜,通过控制EL-55与ES100两者的比例达到不同的释药速率和缓释给药的目的。张向荣等利用EudragitNE-30D和EudrasitL30D-55制备的混合游离膜具有良好的吸湿性。韩海岭以EudragitL30D-55为肠溶衣材料,通过加入EudragitNE30D调整肠溶衣膜的延展性,较好地解决了软胶囊在包衣和贮存过程中易发生形变造成肠溶衣膜破裂的问题。以聚乙二醇6000为增塑剂调节最低成膜温度包衣过程可在25℃条件进行,有利于肠溶聚合物迅速成膜,解决了软胶囊对温度敏感的问题。2.3聚甲基乙烯醚聚氟酸酯pva-ma的部分酯化物此类材料可做肠溶衣材料和延缓释药的膜材料,其酯化程度与酯链长短决定其在不同的pH值内的溶解度。2.4利用昆虫、一般昆虫的特性甲醛固化产品质量不稳定、制备过程因素太多、不易工艺化生产、现在用的比较少。虫胶是热带、亚热带一种昆虫的分泌物。由于其是天然产品,来源广,价格低,防酸性能可靠,包衣均匀,使其得到一定程度的应用,但成膜性能不易控制、在胃肠崩解不稳定。3肠溶胶囊的制备肠溶胶囊一般用明胶和适宜的肠溶材料制成,分为普通肠溶胶囊(小肠溶胶囊)和结肠溶肠溶胶囊两种。现在肠溶胶囊的制备方法主要有:甲醛浸渍法、包衣法、镀膜法、原料混合法。随着新型材料的不断涌现,直接利用肠溶性材料制备肠溶软胶囊成为了研究的热点和难点。3.1溶剂对肠溶特性的影响也叫交联剂硬化法。就是利用甲醛浸渍或是密闭蒸熏,让明胶与甲醛产生胺醛化合反应,形成甲醛明胶。明胶由于失去氨基保留羧基,导致失去与酸结合能力而不溶于胃液但溶于肠液,从而达到肠溶的目的,如何控制胺缩醛反应的程度是其能否有肠溶特性的关键因素。但是这种制备方法的影响因素很多、不适合工业化生产,贮存过程中因易发生聚合作用而改变溶解性能失去肠溶特性。黄家宇等人从甲醛浓度、浸渍时间和搅拌速度几个因素对甲醛浸渍法制备肠溶软胶囊的条件进行优化。将软胶囊在1%的甲醛丙酮溶液中静置60min所得软胶囊的平均崩解时间为126.3min,达到了对软胶囊肠溶性能的要求。3.2肠溶胶囊的制备第一种方法是在普通普通胃溶型胶囊(明胶、HPMC、淀粉胶囊等)外壳蘸上CAP、HPMCP等pH依赖型肠溶性包衣材料配制的包衣液,然后填充药物,并用肠溶性胶液封口。第二种是在装好药物的普通硬胶囊或是软胶囊的外壳包一层肠溶性溶液制成小肠溶胶囊或是结肠靶向给药胶囊。采用包衣法制备的肠溶胶囊比甲醛固化的产品质量稳定,且包衣与内容物的性质无关。但是包衣所制得的肠溶胶囊面临着与方法相关的难以克服的问题和缺陷,例如大量使用有机溶剂、胶囊表面出现“橙皮”现象,即表面粗糙,有斑点、缺乏表面均一性,更为严重是包衣的脱落和剥落情况出现,失去明胶胶囊壳优雅,透明的外观。其次由于软弹性胶囊壳的易损和热敏感的本性,硬胶囊和软胶囊都很容易经历团聚和变形,特别是含水包衣体系、易导致囊壳变脆,并且包衣与光滑明胶粘附性差,虽然预包衣过程虽可以减少明胶与肠溶性组合物间相互作用减少,但是耗时、操作繁琐。虽然E·T·克莱等发现采用肠包衣的HPMC胶囊是适宜包衣的且能克服硬明胶囊壳包衣所带来相关缺点,并在酸性溶液中比明胶胶囊壳耐受性更好。但总体上包衣法耗时、操作繁琐不利于工业化生产。3.3海藻多糖胶法黄族和采用从湿海带和马尾藻中提取的褐藻酸钠为成膜材料。要求褐藻酸钠粘度5~30mpa·s、pH值6.8~7.0、透明度6~10cm、细度60~120目,经过溶胶、除泡、用模具粘胶、再将粘胶后的模具放到5%~20%浓度氯化钙液中处理10~20s中,使胶皮转化成褐藻酸钙,即在胶皮表面镀一层钙膜,再将转化后的胶皮放在清水中净化、烘干等工序制备成一种植物性肠溶性空心硬胶囊。也有以海藻多糖胶为原料将其粘度调到5~30mpa·s,细度为60~120目,pH值调到5.0~7.0;和6~10倍量的纯化水,溶胶注模,再用1%~5%的钙液在胶的表面镀一层钙膜。所制胶囊其韧性比明胶胶囊好,有利于机械化灌装药物。郑晓燕等采用海藻酸钠滴制法制备肠溶软胶囊。将海藻酸钠与碱土金属离子(氯化钙)作用,在一定条件下,定量地转变为海藻酸碱土金属盐,不会被唾液和胃液所溶解。胶丸进人肠道后。在肠液的作用下,转变为可溶性的海藻酸盐,胶丸被溶解,并释放出药物。3.4明胶基因型对肠溶性胶囊的制备通过几种囊壳原料配伍混合,采用常规的生产方法制备肠溶胶囊,克服了包衣法的诸多缺陷、并且生产工艺简单稳定、提高了生产效率。目前国内外都有这方面成功案例,但是这类囊壳原料成本较高、且价格不菲,技术要求很高,导致国内市场上这种肠溶性软胶囊产品很少。因此直接采用原辅料制备优质、价廉、来源丰富、安全的肠溶性软胶囊产品成为了人们研究的热点和难点。为了充分利用明胶天然、价廉、来源丰富、成型性好的优点,有人就对明胶与其他肠溶性材料共混制备肠溶性软胶囊做了大量研究。刘宣亚等以明胶、纤维素类或是多糖类中的一种或是几种的混合物为主料占总比重的50%~90%,与9%~49%的肠溶性改性剂、0.1%~1%的增塑剂、以及水分进行合理配比共混改性,并一次蘸胶成型。生产工艺简单、合理安全、质量可靠,适宜各种胶囊生产设备大规模工业化生产。E·M·哈桑等发明一种肠溶性凝胶组合物,其主要含明胶、纤维素类等成聚合物、酸不溶性聚合物、水性试剂、增塑剂、色素以适宜比例共混可不包衣一次蘸胶制备肠溶性硬胶囊和肠溶性软胶囊。4肠溶胶囊配方的筛选肠溶胶囊剂的质量指标(外观性状、崩解与溶出、稳定性)与囊壳材料的选择、添加剂的种类、用量、原辅料配比有密切的关系。其中囊壳材料的配比对胶囊的释药性能具有明显的影响。而包衣法制备的肠溶胶囊,其质量的关键在于肠溶包衣液,成功的肠溶包衣液处方具有研究价值、实用价值。特别是已经上市并获得患者肯定的产品所采用的肠溶包衣液配方更是值得研究。4.1肠溶空心胶囊Ger.Offen的囊壳处方:明胶43.85%、甘油22.02%、蒸馏水34.13、二甲聚硅氧烷(粘度100)10%、明胶33.5~58%、甘油或山梨醇17~29.5%、水23~27%、硅油1~90%,在酸性胃液中2h不变,而在碱性肠液中200~620s就溶解,对酶和温度均稳定,机械强度也很好。聚丙烯酸树脂结肠溶胶囊∶(1)配方一:EudragitS100(ES-100)21.8%、硬脂酸镁2.0%、钛白粉1%、甘油6.0%、TEC5.0%、防腐剂0.06%、甲基硅油1.2%、65%乙醇66.0%,能满足结肠靶向给药要求且在高湿环境下性能稳定。(2)配方二:EudragitL-55(EL-55)24.5%、硬脂酸镁3.0%、钛白粉1.2%、TEC5.0%、甘油5.0%、防腐剂0.06%、甲基硅油1.2%、65%乙醇61.3%。(3)配方三:EL-552.2%~11.2%、ES-10011.2%~19.4%、硬脂酸镁3.0%、钛白粉1.2%、TEC5.0%、甘油5.0%、防腐剂0.06%、甲基硅油1.2%、65%乙醇61.8~63.4%。通过调节ES-100和EL-55比例可以得到不同释放速率,从而获得缓释效果。E·M·哈桑制备的肠溶软胶囊:(1)配方一:明胶36.00%、丙三醇18.00%、EudragitL1009%、柠檬酸三乙酯0.90%、氢氧化氨(30%w/v)2.4%、水33.70%。②配方二:30%(w/v)分散体的邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)13.18%、明胶31.50%、丙三醇17.55%、、柠檬酸三乙酯1.35%、氢氧化钠1.60%、水33.82%。刘宣亚制备的肠溶空心胶囊:①配方一:邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯(PVAP)9kg、去离子水适量、药用明胶10kg、增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)0.1kg、浓氨水调pH7~8。②配方二:丙烯酸树脂Ⅱ号10kg、药用明胶20kg、甘油0.15kg、色素钛白粉0.05kg、适量去离子水和碱性试剂。进行共混充分搅拌、用囊模一次蘸胶制成肠溶空心胶囊。4.2肠溶胶囊的溶出及其测定硫普罗宁肠溶胶囊包衣液:内层包衣液(隔离层)为欧巴代(YS-1-7027)6.2g、水45.5g;外层包衣液(肠溶衣)为雅克宜25.7g,水102.8g,在45min时的体外溶出度>90%,批内、批间释放均一性良好。双歧杆菌微囊肠溶胶囊包衣液:Eudragit(L30D-55)60.0g、滑石粉10.0g,PEG60005.0g和50%乙醇混合均匀,超声15min。在模拟胃液中没有发生任何变化、肠溶胶囊在人工肠液处理30min后微囊已经完全溶出,溶出性能良好。韩海岭制备肠溶包衣液:Eudragit®L30D-55的用量为10mg/cm2、EudragitL30D-55与Eudragit®NE30D的重量比为8∶2、PEG-6000用量为20%、适量的GMS(单硬脂酸甘油酯)、吐温-80。泮托拉唑钠肠溶胶囊包衣液配方:吐温-8023g、邻苯二甲酸二乙酯23g、聚丙烯酸树脂Ⅱ号115g、乙