消化不良的临床特点及治疗

消化不良的临床特点及治疗

罗马标准将功能障碍性（fd）定义为从胃和十二指肠区域产生的一组临床综合征，这些区域由于功能障碍而引起临床综合征。主要症状包括早食、饭后饱胀、上腹痛、上腹部燃烧和灼烧，病史超过6个月，在接下来的3个月里持续一段持续的症状，并且排除了可以解释症状的物理疾病。罗马Ⅲ标准将FD进一步分为上腹痛综合征:上腹痛和(或)上腹灼烧感;上腹不适综合征:餐后饱胀和(或)早饱两个临床亚型。FD的病理生理学改变、治疗方法是近年来研究的活跃领域。该文结合FD可能病理生理改变将其各类治疗方案及治疗药物的有关研究现状及疗效评价予以综述。1疾病的作用对于FD患者,内镜检查正常后给予安慰、教育、提供自信及积极的诊断是很重要的,最近有研究并未证实自信心可以对疾病产生积极作用。戒烟、戒酒也似乎有用,但没有令人信服的证据。尽量避免阿司匹林及其他非甾体类消炎药似乎是合理的,但没有确切的证据。膳食结构改变,如少食多餐、减少辛辣食物、脂肪摄入量有望一定程度地改善消化不良症状,特定食物过敏及脂肪在FD中的作用需做进一步研究。2除hp治疗fd的临床应用幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)可以引起级联的胃黏膜炎症及免疫系统激活,且研究表明胃肠道感染与FD有关。因此认为Hp感染可能会导致FD,根除Hp可能会改善FD症状。近期一项研究观察195例中国Hp阳性的FD患者(符合罗马Ⅲ标准)根除Hp治疗后症状改善情况,结果为其上腹痛、上腹灼热感得到改善(总反应率为60.8%~65.7%),对FD其他症状,如恶心、腹痛、早饱、餐后饱胀等无明显改善。巴西有一项研究发现,一种质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor,PPI)+两种抗生素治疗FD达到观察终点时有49%的患者症状改善,而对照组一种PPI治疗FD达到观察终点时有37%的患者症状改善。由此看来根除Hp可改善FD症状,但疗效与消化性溃疡相比是有限的。由于改善症状的可能性较低及对抗生素广泛耐药性的考虑,在无证据的情况下对FD患者根除Hp治疗是不提倡的。美国胃肠病协会建议在Hp患病率>10%的地区或国家,对年龄<55岁的患者应行Hp检测,若Hp阳性则根除治疗;在Hp患病率<5%的地区或国家,建议经验性PPI治疗作为初始治疗措施。在正常人群Hp就有较高的感染率,所以对无强烈要求的FD患者根除Hp治疗应慎重。3抑制胃肠道分泌3.1治疗fd的随机对照试验自2006年罗马Ⅲ标准排除胃灼热感为主要症状者以来,暂无关于组胺Ⅱ型受体拮抗剂(histaminetypeⅡreceptorantagonist,H2RAs)治疗FD的随机对照试验。H2RAs理论上可能通过减少胃酸造成的微观胃十二指肠炎症或改善胃十二指肠酸过敏而改善FD症状。有随机对照试验表明,H2RAs与安慰剂相比可改善FD的上腹痛及餐后饱胀,对其他症状无明显改善。可见H2RAs治疗FD有效,但疗效可能较小。3.2治疗动力障碍型fd的疗效随着PPIs成功治疗消化性溃疡及胃食管反流病,现PPI已被广泛用于治疗消化不良症状及诊断为FD者。但有随机对照试验证据表明PPI治疗FD的疗效是有限的,可能局限于伴有反流症状者,某种程度的胃灼热感用PPI治疗有效。Talley等发现,奥美拉唑钠10mg或20mg每日1次口服,治疗动力障碍型消化不良症状4周,与安慰剂相比疗效无显著差异。奥美拉唑钠的不同剂量治疗FD是否受Hp感染状态的影响是存在争议的。有试验用兰索拉唑钠15mg或30mg每日1次口服,治疗排除胃食管反流病及以胃灼热感为主要症状的FD患者4周,结果治疗效果与安慰剂相比无显著差异,甚至安慰剂组有更高的症状缓解率。同样按上述标准,兰索拉唑以同剂量治疗4周、埃索美拉唑40mg或80mg治疗8周、泮托拉唑20mg治疗4周,与安慰剂相比均无明显改善动力障碍型FD的症状。所以,PPI治疗FD的疗效局限于类似溃疡或类似反流及简单的消化不良症状,对动力障碍型症状无明显疗效。总之,PPI治疗FD的效应是有限的,治疗有效率为7%~10%,虽有些诊断为FD的患者可能用PPI顺利治疗,但对经过正规治疗4~8周症状仍无改善的FD患者,该类药物不应再继续使用。4促动力药物应用效果FD最重要的病理生理学改变为动力障碍,包括胃排空延迟、胃十二指肠运动协调失调,因此促进胃肠动力药物一直是研究的热点。2005年,评价促动力药物治疗FD效果的一个全面高质量的系统回顾性研究荟萃分析结果显示,促动力药物与安慰剂相比能显著改善FD症状(相对危险度RR=0.52;95%CI0.37~0.73),但该研究具有相当大的异质性,其实际治疗效果还是被质疑的。促进胃肠动力药物在概念上是有加速胃排空的潜力,但现有的该类药物的治疗效果存在争议,且多数疗效依赖于患者有反流或胃灼热感。4.15替加色罗联合普鲁卡必利一项荟萃分析显示,西沙必利治疗FD比安慰剂具有优越性,但由于安全性不佳,该药在世界范围内被停止使用。替加色罗是另一种5-羟色胺受体激动剂,与西沙必利结果不同,曾被证明对动力型消化不良治疗有益,但由于其增加心血管缺血事件也被停止使用。普鲁卡必利是一种新型的化学类制剂,在健康志愿者中无明显促进胃排空的作用,但对于慢性便秘的患者可以促进胃排空及加强小肠和结肠运动功能。目前尚不清楚该药物是否可促进FD患者胃排空。4.2治疗上腹不适综合征组fd的临床研究红霉素是已知的动能内酯类促胃动力药物,使用时存在安全性及恶化抗生素耐药性的问题。新型非动能内酯类小分子胃动素受体激动剂,如GSK962040在健康人体内50~150mg的剂量可以促进胃排空,进一步临床试验正在糖尿病胃轻瘫及完全肠内营养的患者中进行。虽然目前尚未用于治疗FD的研究,但其治疗FD的潜力是可以想象的,尤其是上腹不适综合征组。其他此类药物尚有ABT-299[N-(acetyloxymethyl)pyridiniumprodrug11]、PF-04548043,均可用于胃轻瘫,但尚未用于FD治疗的研究。4.3糖尿病胃轻充患者胃独立健康状况治疗生长素能较强的刺激消化间期胃蠕动及加快胃排空。TZP-101(ulimorelin)可加快糖尿病胃轻瘫患者胃排空,改善其餐后饱胀、早饱、恶心症状,目前虽未用于FD治疗的研究,但其治疗潜力同胃动素受体激动剂相似均是可以想象的,尤其是在上腹不适综合征组。4.4伊托必利改善fd的临床研究多潘立酮及胃复安常用于治疗恶心、呕吐及胃轻瘫,但多潘立酮在美国已禁止使用,在其他国家亦无高质量的试验研究。Talley等Ⅲ期临床试验表明,伊托必利改善FD症状强烈依赖于患者具有胃灼热感。一项小规模试验表明,伊托必利亦可抑制瞬息食管下括约肌松弛及反流现象,而治疗上腹灼热感。目前尚不清楚在伊托必利治疗FD的进一步研究中是否并存胃灼热感。5胃底肌肉松弛和内脏疼痛鉴于胃容受性受损及内脏高敏感性与FD症状有关,目前胃底肌松弛剂及内脏镇痛药成为FD药物开发中有吸引力的目标。5.15激动剂丁螺环酮是剂量依赖性5-羟色胺1A受体激动剂,在高剂量应用时可放松近端胃,延缓胃排空。在患者不存在焦虑症状时,坦度螺酮仍能有效改善上腹痛及上腹不适。5.2阿考替胺和乙酰胆碱酯酶阿考替胺是在日本研发的第一个剂量依赖性甲酰胺基衍生复合物,在豚鼠胃的研究表明阿考替胺可阻断胆碱能神经末梢突触前毒蕈碱受体(主要为M1、M2受体),因此通过胆碱的负反馈抑制干扰这些神经末梢,从而增强乙酰胆碱的释放。除作用于毒蕈碱受体,最近有证据表明它亦可作用于乙酰胆碱酯酶,由于亲和力不同,以阿考替胺作用于乙酰胆碱酶,抑制其活性增加乙酰胆碱水平对胃肠道运动功能的贡献为著,还可能恢复应激引起的胃排空延迟。在欧洲一项为期3周的Ⅱa安慰剂对照试验中,阿考替胺剂量为100mg或300mg,每日3次口服时明显改善早饱、上腹胀、餐后饱胀、恶心及总体症状积分,剂量为50mg或100mg每日3次时明显改善SF-36生活质量问卷。日本一项Ⅲ期临床试验用阿考替胺100mg,每日3次口服,持续4周治疗FD,该研究认为阿考替胺治疗上腹不适综合征所有症状与安慰剂相比有显著疗效,而于上腹痛综合征组比较无明显差异。且在上述试验中阿考替胺的安全性和耐受性与安慰剂相比无差异。阿考替胺已明确可增加胃容受性及加快胃排空,且极有可能成为批准治疗FD的第一药物。5.3克氏原螯虾卡马瓦尼对于顽固性FD,可应用中枢及外周镇痛药,内脏高敏感性是FD发病机制研究的热点,其中可开发的一个候补药物即为κ-阿片受体激动剂。阿西马朵林在动物实验中有内脏镇痛作用,但在人随机对照试验中未明显改善FD症状。加巴喷丁近来多用于治疗慢性疼痛综合征。有研究表明,普瑞巴林能明显改善焦虑症状及突出胃肠道症状。卡马西平可治疗一些疼痛性疾病及精神状况,但在FD中无相关研究。曲马多主要由μ-阿片类及单胺能类药物结合而成,已被证明可有效治疗急性内脏性疼痛,在FD中无相关实验研究。6治疗fd合并胃电图至少有1/3的美国人口在常规治疗的基础上使用一些补充及替代治疗。STW5-Ⅱ(Iberogast)为一种草药制剂,治疗FD8周后,43.3%的FD症状完全缓解,安慰剂组为3.3%,无不良事件发生。日本传统草药Rikkunshito是治疗消化不良的流行药物,在健康志愿者中能部分恢复应激诱发的胃扩张敏感度及胃容受性受损,增加餐后胃的容受性、加强胃窦收缩及促进胃排空。另外,其还可通过促进生长素分泌抑制因化疗药物顺铂引起的厌食症状。Rikkunshito潜在的作用机制仍不明确,可能与影响一氧化氮的释放有关。7文献界药物共治精神社会因素,如焦虑、抑郁、童年期应激事件与FD发病密切相关,精神药物及抗抑郁药物治疗FD的随机临床试验的荟萃分析显示这类药物治疗FD有效,但由于这些研究的质量参差不齐,应用不同的纳入标准、观察终点及不可避免的选择偏倚,所以这类药物治疗FD的效果不能令人信服。可作为对传统药物无效的FD治疗的补救治疗。7.1抗抑郁药治疗机制临床医师常用选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)类药物治疗肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS),可缓解其下腹不适及下腹痛,由于FD常与IBS有症状重叠,FD患者常对肠胀气感觉过敏,因此用SSRIs类药物治疗FD似乎是治疗IBS的自然延伸。但最近用选择性5-羟色胺/去甲肾上腺素重吸收抑制剂(selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors,SNRIs)文拉法辛与安慰剂对照治疗FD的研究结果显示,文拉法辛与安慰剂相比并没有明显改善FD症状,且由于恶心及持续的消化不良症状,该试验中患者的退出率较高,由此看来,SNRIs似乎不适于大多数FD患者。但不能排除其他抗抑郁药治疗FD的效果,如SSRIs帕罗西汀可增加胃容受性,但其治疗FD的确切疗效有待进一步研究。抗焦虑抑郁药黛力新(氟哌噻吨0.5mg+美利曲辛10mg)每日2次口服,治疗FD患者2周可显著改善FD整体症状,但其潜在的机制不清楚。该类药物的不良反应较大,价格较高,需慎用于顽固性FD或伴明显焦虑、抑郁者。7.2治疗失败的fd患者的疗效已证实三环类抗抑郁药(tricyclicantidepressants,TCA)对慢性疼痛综合征及IBS有效,临床医师常用于治疗FD,但疗效的证据有限。在健康志愿者,TCA不影响胃的运动或改善早饱症状。对H2RAs及促动力药治疗失败的FD患者,阿米替林可改善70%患者症状,而安慰剂为20%,但该研究只有27例患者,样本量较小,所以TCA在FD的疗效仍不明确。丙咪嗪治疗对PPI及促动力药失败的FD患者有效率为64%,相比安慰剂为44%,统计结果无显著差异。为了证实抗抑郁药是否对FD有效,一项大型多中心的随机、双盲、安慰剂对照研究已经启动,旨在比较SSRIs、TCA、安慰剂治疗FD的疗效,初始结果估计可在2014年得出。8催睡眠疗法在其他方面疗效挪威一项随机对照试验中,认知行为疗法治疗FD4个月以上者与不治疗者相比,在1年随访期间行为治疗组的上腹痛、恶心、胃灼热感、便秘、腹泻症状得到改善,无不良事件报道。另有试验显示,催眠疗法与安慰剂及其他药物相比,治疗16周后消化不良症状积分比其他两组显著改善,生活质量评分亦提高,随访至56周时患者感觉较好,很少再咨询临床医师及口服药物。因此,看来心理疗法治疗FD对个别症状是有效的,