肿瘤病因学和发病学

肿瘤病因学和发病学

EtiologyandCarcinogenesis2肿瘤的发病过程，有如下特点发病学Pathogenesis●长时间：数年、十几年、几十年●多因素:多种致癌因素●多基因:原癌基因、抑癌基因、凋亡调控基因●多阶段：3细胞癌变学说的发展慢性炎症学说与胚胎残余学说（20世纪50年代）基因突变学说与基因调控失常学说（20世纪70年代）癌基因与抑癌基因学说（20世纪80年代）4㈠肿瘤发生的分子生物学基础⑴原癌基因和癌基因⑵抑癌基因⑶

凋亡调节基因⑷DNA修复调节基因⑸

端粒和肿瘤（自学）⑹

多步癌变的分子基础51.原癌基因和癌基因

Proto-oncogene/Oncogene

●广泛存在于生物界各物种DNA内,对正常细胞的生长起着正调控作用的基因●原癌基因被激活,转化为癌基因,细胞过度增生,形成肿瘤6Proto-oncogeneactivation●基因突变

点突变、染色体易位、基因扩增●表达失调致癌物DNA转录RNA转译基因表达调控失常失分化持续分裂恶变错误过度表达原癌基因活化机制相关肿瘤Ras

点突变肺癌，结肠癌Myc

易位Burkitt淋巴瘤、肺癌bcl-2易位B细胞淋巴瘤erb-B2扩增乳腺癌、肺癌、胃癌Sis过度表达骨肉瘤Burkitt’s

lymphoma

c-myc基因染色体转位

92.抑癌基因Tumorsuppressorgene

是一类对细胞生长起负调节作用的基因●主要作用是抑制细胞的过度增殖●丢失、突变或过甲基化时细胞恶性生长P53、Rb、P21、WT-1、NF-1抑癌基因功能相关肿瘤Rb

调节细胞周期RB、成骨肉瘤、胃癌p53

转录调节因子胶质母细胞瘤、结肠癌WT负调控转录因子WT、横纹肌肉瘤、肺癌NF-1抑制RAS信号和p21

神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤p21CDK抑制因子前列腺癌11Rb基因与E2F结合而调节细胞周期磷酸化/去磷酸化是其活性的调节机制（磷酸化后解除与E2F因子的结合）细胞周期G0、G1期，表现为去磷酸化，G2、S、M期则处于磷酸化状态RB基因缺失、突变失活，或者与肿瘤病毒产物结合而失活，诱导细胞增殖12131983年被克隆，1989年确定为抑癌基因17p13.1，全长20kb，11外显子，10内含子，编码53kDa核蛋白与DNA和蛋白质结合，功能复杂（参与细胞周期，细胞凋亡，抑制肿瘤进展）具有突变热点区域缺失与突变与50%~60%人类肿瘤有关p53基因14163.凋亡调节基因和DNA修复调节基因●凋亡调节基因

P53、bcl-2、bax4DNA修复调节基因

DNA修复基因本身不致癌，但其失活

可导致其它基因易发生改变GADD45174.其他请自学端粒酶DNA末端重复序列，控制DNA复制次数微小RNA约20bpRNA，可与mRNA结合5.癌变的发生是个多阶段的过程正常上皮

过度增生

早期腺瘤

中期腺瘤

晚期腺瘤

结肠腺癌19一、化学致癌因素二、物理致癌因素三、病毒和细菌致癌病因学Etiology环境致癌因素及致癌机理20Findingofchemicalcarcinogen1775英国医生PercivalPott

发现烟囱清扫工患阴囊癌1895德国医生Ludwing

Rehn发现苯胺染料工人患膀胱癌1915日本生物学家Yamagiwa,Ichikawa（山极、市川）用煤焦油诱发兔耳皮肤癌1973意大利科学家CesareMaltoni证明氯乙烯可在老鼠引起肝血管肉瘤（angiosarcoma）；1974JohnCreech发现氯乙烯引起人同样的肝肿瘤21

特点及致癌机理分类间接致癌物（多数）直接致癌物（少数）一、化学致癌因素22特点及致癌机理化学致癌物通过亲电子基团与细胞大分子的亲核基团如与DNA共价结合（DNA加合物）→基因突变特点23致癌机理一间接致癌物（多)、直接致癌物（少）损伤ＤＮＡ正常修复不能修复修复错误不及时修复序列错误和表达失调癌变24致癌机理二化学致癌的二阶段学说（激发和促进）正常细胞化学致癌物（激发剂）DNA受损潜在瘤细胞不形成肿瘤←促进剂形成肿瘤25致癌物与促癌物的协同作用致癌的二阶段学说致癌物激发过程促癌物促进过程癌变的两阶段学说1942Berenblun实验实验 处理方法 癌肿

iiiiiiiiiiiiii +(3/102)iooooooooo -opppppppp -(1/106)ippppp +(36/83)ppppi -I：9,10—二甲—1,2苯并蒽(DMBA)P：巴豆油27⒈

间接致癌物①多环芳烃：3,4-苯并芘●特点：致癌能力强●存在：煤烟和废气肺癌熏制的鱼肉胃癌28②芳香胺类与氨基偶氮染料芳香胺与印染厂和橡胶工人膀胱癌有关联苯胺、4-氨基联苯氨基偶氮染料可诱发鼠肝细胞性肝癌奶油黄，猩红29③亚硝胺类胃内由亚硝胺盐和二级胺合成亚硝胺●鱼、肉的着色剂、防腐剂；腌制剂●致癌能力强和致癌谱广,有明显器官亲和性；如与肝癌、胃癌、食管癌有关;

河南林县为食管癌高发区30二亚硝基哌嗪诱癌试验SD大鼠二亚硝基哌嗪诱癌试验3月后约65%患鼻咽癌31二亚硝基哌嗪诱癌试验人胚鼻咽上皮二亚硝基哌嗪诱癌试验人胚鼻咽上皮接种二亚硝基哌嗪发现浸润性癌32④霉菌毒素:强效致癌物●黄曲霉毒素主要与肝癌发生有关●白地霉菌与食管癌有关33⒉

直接致癌物①烷化剂和酰化剂

抗癌药物：环磷酰胺、亚硝基脲等→诱发第二种肿瘤举例化疗后痊愈的霍奇金淋巴瘤，数年后可继发粒细胞白血病34②微量元素与氯乙烯●镍

—

鼻咽癌和肺癌●镉

—

前列腺癌、肾癌●铬

—

肺癌●砷

—

皮肤癌●氯乙烯—肝血管肉瘤●苯

—

白血病35二、物理性致癌因素●电离辐射●热辐射●慢性炎●异物●创伤36三、生物致癌因素⑴

RNA病毒⑵

DNA病毒⑶寄生虫⑷幽门螺旋杆菌37⑴

RNA病毒●人T细胞白血病病毒(HTLV-1)Tax基因⑵

DNA病毒●人乳头状瘤病毒--子宫颈和外阴鳞癌

E6，E7抗原HPV16，18●

EB病毒--淋巴瘤、鼻咽癌LMP1，LMP2A

●乙肝病毒（HBV）--肝癌HBx转化基因38●埃及血吸虫 膀胱癌●日本血吸虫 结肠癌●华支睾吸虫 胆管细胞癌⑶

寄生虫⑷

幽门螺旋杆菌与胃低度恶性淋巴瘤有关39