NSCLC分子标志物研究进展

NSCLC分子标志物研究进展123已经开展的潜在的基因检测小结抗VEGF治疗Biomarkers检测的意义44提纲123已经开展的潜在的基因检测小结抗VEGF治疗Biomarkers检测的意义44提纲NSCLC治疗演变20002000200240042005

2005119999552006Meta-analysisshows

first-linechemotherapyimproves

surviva.Pemetrexedshown

to

be

noninferior

todocetaxel.Bevacizumab

+chemo

improvessurvival.Docetaxel

shown

toimprove

survival

intwo

randomizedphase

IIItrials20092007Erlotinib

shown

toimprove

survival

insecond

and

third-linesettingGefitinib

shown

to

benon

inferior

todocetaxel.Gefitinib

shown

toimprove

PFS

first-lineEGFR

mutationBiomarkers诊断：是否处于疾病状态或患者基因携带状况预后：反映个

体转归的效应，自然病程，与

干预无关预测：反映药物等干预队肿瘤病灶及进展的效应Biomarkers的意义123已经开展的潜在的基因检测小结抗VEGF治疗Biomarkers检测的意义44提纲NSCLC的关键信号通路DNA修复损伤：NER（核苷酸切除修复）、BER(碱基切除修复）、MMR(错配修复）细胞周期生长因子信号途径EGFRIGFRcMETALK……NERERCC1在早期患者：高表达,生存预后好(94.6m

vs35.5m,p=0.01,by

Simon,et

al.；HR

0.66,p=0.009,IALT-Bio

trial)，而Rafael

Rosell报告高表达与不良预后相关在晚期患者：高表达，不良预测(HR

0.32,p=0.005,by

LordRV

et

al.)；在IALT试验中证实低表达能够从化疗获得生存获益（IHC-pts

HR

0.65,p=0.002;in

IHC+pts,HR

1.14）ERCC1与铂类化疗有明确的交互作用:ERCC1-118

SNP是否通过影响其mRNA表达而与铂类药物抵抗NERERCC2(XPD)XPD的多态性可以改变DNA修复能力，与铂类药物的敏感性密切相关;携带312

Asn/Asn和715

Gln/Gln的个体修复嘧啶二聚体的能力比野生基因型低50%。与肺癌、头颈鳞癌、基底细胞癌等恶性肿瘤发生有关;XPD-312

SNP含有变异型等位基因的个数越多，其中位生存时间越短(p=0.009)Rosell

R,

Taron

M,

Ariza

A,

et

al.

Semin

Oncol

2004;31(1):20-27Hemminki

K,

Xu

G,et

al.

Carcinogenesis

2001;22:1185-1188.Spitz

MR,

Wu

X,

et

al..

Cancer

Res

2001;61:1354-1357Gurubhagavatula

S,

Liu

G,

et

al.

J

Clin

Oncol

2004;22(13):2594-2601.NERERCC5(XPG)一项关于XPG

SNP与肺癌发病率的研究表明，在一组由310例

肺癌患者和311例健康人群为对照的研究中发现：XPG第1104位密码子由C到G的变异与肺癌的发病率明显相关。正常对照组中携带G/G基因型的患者占28.9%，而310例肺癌患者中携带G/G基因型的患者占18.7%，带有G/G基因型的患者肺癌的发病率显著低于C/G及C/C基因型患者(OR=0.54,95%CI=0.37-0.80)测指标。VilaJM等人提取33例接受草酸铂治疗的大肠癌患者的外周血，分析与DNA修复途径有关的多种关键基因的SNP，发现XPG第46位密码子上一碱基由C→T的变异与草酸铂的敏感性明显相关，具有C/C基因型患者的客观缓解率显著高于C/T和T/T基因型的患者(p=0.002)，该研究者认为XPG该位点的SNP可以作为接受草酸铂治疗的J的eo大n

H肠S,e癌t

a患l.C者a者rc客inog观ene缓sis解20率03;2、4(1T0T)T:P16以77-及81.生存期的预Vila

JM,

et

al..

Journal

of

Clinical

Oncology,

2004

ASCO

AnnualMeeting

Proceedings

(Post-Meeting

Edition).

2004;22:3677BERXRCC1XRCC1基因多态性与肺癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌等多种肿瘤患病风险增加有关;XRCC1基因上Arg

399

Gln的SNP与肺癌化疗效果明显相关：对103例接受以铂类为基础药物化疗的Ⅲ-Ⅳ期非小细胞肺癌患者，研究其XRCC1-399

SNP发现，增加变异型等位基因的个数总生存期明显下降。Cho

EY,

et

al.

Cancer

Epidemiol

Biomarkers

Prev

2003;12:1100-1104Gurubhagavatula

S,

et

al.

J

Clin

Oncol

2004;22(13):2594-2601DNA损伤修复途径

RRM1：早期术后高表达，好的DFS。晚期低表达，化疗生存获益（13.7m

vs3.6m

by

Roselland

13.6m

by

Simon

G）

BRCA1：高表达，不良生存预后（qRT-PCR

by

Rosell，HR1.98,p=0.02)；从抗微管类药物获益，对铂类耐药。细胞周期调节蛋白TP53：Meta

分析by

Steels，2001–

IHC:HR

1.25(95%CI

1.09-1.43)–

Gene

mutation:HR

1.65(1.35-2.00)JBR.10

trial(辅助Cis+Vinorelbine对比观察)

IHC

：52%

in

observation

group:

HR

1.89,

95%CI

1.07-3.34,p=0.03High

level,

benefit

from

chemo:

HR

0.

54,

p=0.02Significant

interactionbetween

Chemo

and

TP53

(p=0.02)Mutation

(exons5-9)In

observation

group,

no

survival

difference

in

mTP53

ptsmTP53

+vepts

not

benefit

from

chemo总的来说,TP53表达是不良预后因子，但是化疗的好细胞周期调节蛋白Beta-tubulin

class

III（

β微管蛋白III）：IHC:高表达，不良PFS及OS

（JBR.10，HR

1.52,p=0.03

and

1.39,p=0.08)qRT-PCR:低表达，对paclitaxel+carboplatin敏感，但对vinorelbine+cisplatin不敏感需要进一步验证Seve

P,

et

al.

Clin

Cancer

Res,

2007,

13(3):

994-994.Tsao

MS,

et

al.

J

Clin

Onco,

2007,

25(18S):

(Abstr

7577).EGFR信号通路EGFR蛋白表达:40-80%NSCLC，是个弱的预后和预测因子（BR.21

and

ISEL）EGFR

拷贝数变化：BR.21

和ISEL:高CN与不良生存预后相关，但能从TKI获益高拷贝能从chemo+cetuximab获益by

Hirsch

F.但BMS-099试验结果相反INTEREST:高拷贝不能预测RR及总生存获益，但与好的PFS相关.IPASS:EGFR突变阴性、高拷贝患者不能从TKI获益总的来说,EGFR拷贝数在不同条件下预测价值不一，需要进一步验证。Not

all

EGFR

mutation

arecreated

equal!肺腺癌EGFR突变热点肺腺癌中的EGFR突变谱2004,肺癌EGFR突变与EGFR

TKI敏感性相关；EGFR突变患者生存更长(8.3m

vs3.3m

inBR.21)；BR.21和ISEL：mEGFR患者有更好的反应和生存获益；EGFR突变IPASS：mEGFR+ve患者更好的客观反应率（43%vs32.2%）及更好的PFS(HR0.74,p<0.0001)；mEGFR–ve患者中，使用TKI较chemo有较差的PFS(p<0.0001)NEJGSG002研究：mEGFR+ve患者有更好的ORR及PFS

（TKIvsChemo,74%vs29%,317d

vs166d,p<0.001)EGFR突变是好的预后因子，也是使用TKI的疗效预测因子。(Approved

by

FDA

and

EMEA)EGFR突变肺癌中KRAS突变热点突变热点：第12、13及61密码子（exon2、exon3）Meta-analysis:mKRAS是不良预后因子(ByHuncharekM

et

al.)JBR.10:mRAS–ve患者能从化疗获益HR

0.69,p=0.03mRAS+ve患者不能获益HR

0.95,p=0.87No

significant

interaction,

p=0.29KRAS突变■TRIBUTE:mKRAS+ve患者不能从Chemo+Tarceva方案获益(HR

1.9,

p=0.03)；■SATURN:

KRAS不是二线治疗使用TKI的预测因子；■mKRAS患者对EGFR

TKI是de

novo耐药的预测因子；■KRAS突变是不良预后因子及对化疗的不良预测因子；■KRAS突变是肺癌对TKI原发耐药的机制之一。KRAS突变基因表达谱变异分子分型:diagnostics,prognostics,“theranostics”?I期非小细胞肺癌的预后和预测Meta

gene

model

by

Anil

Pottiat

Duke

Univ.50-gene

signature

by

Beer

et

al.

Nat

Med

2002;8:816–824

3-gene

signature

by

Gordon

et

al.

Cancer

EpidemiolBiomarkersRev

2003;12:905–910.

5-gene

signature

(

DUSP6,

MMD,STAT1,

ERBB3,

and

LCK)by

HYChen,

NEJM,

200764-gene

signature

by

YanLu,

etal.

PLOS

Medicine,

2006Metagene

DukeUniversity:“Meta-gene”模型可筛选早期肺癌术后高危复发患者–metagenemodels(5~26

genes):准确率达75%～90％

CALGB

30506

临床试验:观察辅助化疗对于Metagene模型筛选的高危术后患者的生存改善情况MetageneMetagenemicroRNA表达谱变异•N=112Splitted

into

trainingand

validation

set;•Five-microRNA

signature:•hsa-miR-221hsa-miR-let-

7ahsa-miR-137•hsa-miR-372hsa-miR-182*DNA甲基化Methylation

of

the

promoter

region

ofthe

four

genes

in

patients

with

stage

INSCLC

treated

with

curative

intent

by

meansof

surgery

is

associated

with

early

recurrence.cyclin-dependent

kinaseinhibitor

2A

gene

p16the

H-cadherin

gene

CDH13the

Ras

association

domain

family

1gene

RASSF1Athe

adenomatous

polyposis

coligene

APCN

England

J

Med

2008：

358;11123已经开展的潜在的基因检测小结抗VEGF治疗Biomarkers检测的意义4提纲Science

TM,

2010cience

TM,

2010VVaassccuullaarr

FFeenneessttrraattiioonnHealthy

vesselTumor

vesselAdv.

Cancer

Res.,

2008恩度：抑制VEGF产生的3个效应传统肿瘤药物的治疗理念烷化剂、铂类：结合各个阶段的DNA使之失活抗癌抗生素：来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等传统肿瘤药物的治疗理念——抗细胞增殖作用植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻抗代谢药：干扰核酸/蛋白质的合成/代谢肿瘤与微环境肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌大量

VEGF，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用抗增殖药物的局限性抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长除抗细胞增殖药物治疗外，肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成抑制VEGF及其受体的策略VEGFVEGF受体-2正离子通道通透性可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)抑制VEGF受体的小分子(TKIs)(e.g.PTK-787)–P–

PP–P––

P–

PP–P––

P–

PP–P–迁移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成包括：➢减少有活性的VEGF的游离浓度抑➢制V破EGF受坏体VEGF受体的信号系统的抗体抑制VEGF的抗体恩度：靶向精确抑制VEGF恩度–P–PP–P–VEGFXX肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、存活信号转导通路恩度：抑制VEGF，从而抑制血管生成Sensitive

to

chemotherapy

or

radiotherapyAntiangiogenic

therapies恩度：肿瘤血管正常化Huang

G,

Chen

L.

JaCiancRKer.

RSecsiaenndceC.li2n0O0n5c,ol3.0270,1508;-16326.(8):1201-11.正常血管和肿瘤血管的区别Normal

vasculatureTumor

vasculatureorganizedevenly

distributeduniformly

shapednonpermeablepressure

(vascular

>interstitial)prope